Nuevos derivados de benzamidina, procedimiento para su preparación y composición farmacéutica que comprende los mismos.

Un derivado de benzamidina de fórmula 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

**Fórmula**

en la que

R1 es metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; t-butilo; pentilo; ciclopentilo; hexilo; ciclohexilo; fenilo; aminometilo; aminoetilo; amino; isobutilamida; guanidina; 1-propilpiperidino; 2-morfolinometilo; NR6R7; CH2NR6R7;**Fórmula**

en la que A es alquilo C1~C6 y n es un número entero de 2 a 6; piridinilo; 4-hidroxipiperidinometilo; ciclohexilaminometilo;

R2 es hidrógeno; metilo; etilo; isopropilo; propilo; butilo; isobutilo; metoximetilo; hidroximetilo; 2-metilpropilo; pentilo; clorometil; cloroetilo; ciclopentilo; ciclopentilmetilo; ciclohexilo; bencilo; vinilo;

R3 y R4, cada uno independientemente, son hidrógeno; halógeno; hidroxi; ciclohexilamino; metoxi; alcanoiloxi C1- C4; alcoxi alifático C1-C7 que está sustituido con carboxi, carboxi esterificado o carboxi amidado;

R5 es hidrógeno o hidroxi;

R6 y R7, cada uno independientemente, son hidrógeno; metilo; etilo; propilo; bencilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; 2- morfolinoetilo; 4-piridinilcarbonilo; 3-piridinilcarbonilo; isobutilcarbonilo; etanosulfonilo; metoxietilo; hidroxietilo; hidroxiacetilo; metoxiacetilo;

Y es oxígeno; azufre; NR6; CH2;

X1 y X3, cada uno independientemente, son oxígeno; azufre; amina; metilamina;

X2 es propileno; pentileno; hexileno; heptileno; etileno-O-etileno; 3-hidroxi-3-metilpentileno; metiletileno-NHetileno; etileno-NH-etileno; propileno que está interrumpido por piperazina; butileno carbonilo; 2-butenilo;

metileno-fenileno-metileno; metilen-piridileno-metileno; 1,2-etilen-1,4-fenileno-1,2-etileno; 1,3-propileno-1,4- fenileno-1,3-propileno; 1,2-etileno-naftaleno-1,2-etileno; con la condición de que si X1 y X3 son oxígeno, X2 es pentilo y R3 y R4 son hidrógeno, el compuesto de fórmula 1, en la que R1 es metilo y R2 es isopropilo, está excluido.

Nuevos derivados de benzamidina, procedimiento para su preparación y composición farmacéutica que comprende los mismos

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzamidina, a un procedimiento para su preparación y a una composición farmacéutica que comprende los mismos.

Antecedentes de la técnica Los huesos son el marco del cuerpo. Los huesos contienen calcio (Ca2+) y desempeñan un papel importante en el mantenimiento del nivel de calcio en sangre. Con este fin, el crecimiento de los huesos es un equilibrio metabólico entre la actividad de los osteoblastos y los osteoclastos en el ciclo de remodelación ósea.

Cuando se altera el equilibrio entre la absorción ósea y la formación ósea, la cantidad de tejido óseo reemplazado por los osteoblastos no iguala la absorbida por los osteoclastos, lo que conduce a la osteoporosis, una afección frecuente que da como resultado la pérdida de la densidad ósea o de la masa ósea. Esta enfermedad se produce frecuentemente en mujeres de mediana edad o ancianas.

La osteoporosis es una enfermedad ósea metabólica, que es producto de una alteración en la remodelación ósea normal, inclinando el equilibrio entre la resorción y la formación óseas, lo que da como resultado la pérdida ósea y las fracturas después de la fluctuación mineral. El hueso es la estructura dinámica, en la que se producen continuamente la formación ósea osteoblástica y la resorción ósea osteoclástica.

Los estudios anteriores se centraron en los metabolismos de los materiales inorgánicos óseos como el calcio y el fósforo inorgánico. Dichos estudios no proporcionaron resultados suficientes con respecto a los mecanismos de la osteoporosis.

Aunque se han utilizado bisfosfonatos (alendronato, etidronato, etc.) , hormonas (raloxifeno) , vitamina D, calcitonina, agentes cálcicos, etc. como agentes antiosteoporóticos, éstos tienen algún efecto secundario adverso o defectos. Los bisfosfonatos muestran perfiles farmacocinéticos bajos, son difíciles de dosificar y pueden inducir esofagitis. Los agentes hormonales deben administrarse de forma continua. Además, en el caso de la terapia a largo plazo, pueden inducirse efectos secundarios graves tales como cáncer de mama, cálculos biliares y embolia. Los agentes vitamínicos D son caros y muestran poca eficacia en el tratamiento de pacientes osteoporóticas con deficiencia de estrógenos. La calcitonina es también muy cara y difícil de administrar. El calcio tiene pocos efectos secundarios adversos, pero sus efectos se limitan a la prevención de la osteoporosis, no al tratamiento de la misma.

La osteoporosis requiere una terapia a largo plazo, por lo que es necesario para el desarrollo de nuevos fármacos no incluir los mencionados efectos adversos.

Una fractura ósea es una fisura o ruptura en un hueso, con una interrupción completa o incompleta de la continuidad de un hueso, placa epifisaria o superficie articular. Una fractura ósea está causada principalmente por algún tipo de traumatismo en un hueso. Este traumatismo puede ocurrir como resultado de un accidente automovilístico, accidente de trabajo, malos tratos físicos, estrés repetitivo tal como ejercicio, levantamiento de objetos pesados, etc. De acuerdo con la línea de fractura (línea a lo largo de los extremos epifisiarios generada tras la fractura) , las fracturas óseas se clasifican en fracturas incompletas, fracturas en tallo verde, fracturas transversales, fracturas oblicuas, fracturas espiroideas, fracturas segmentarias, fracturas conminutas, fracturas por avulsión, fracturas por aplastamiento, fracturas con hundimiento, etc.

Es frecuente que las fracturas óseas dañen los vasos sanguíneos, lo que da como resultado hemorragias parciales y coágulos de sangre. Además, la matriz ósea en torno a una región de una fractura se rompe o se destruye, con la muerte de los osteocitos. Durante el proceso de consolidación de una fractura, por tanto, los coágulos de sangre y los osteocitos dañados y la matriz ósea son retirados por los macrófagos, mientras que las células osteoprogenitoras del periosteo y del endostio en torno a la región de la fractura proliferan activamente para formar tejido celular alrededor de la región de la fractura y después se integran con la región de la fractura. En el tejido conectivo de la región de la fractura, o bien surge un tejido óseo por osificación endocondral a partir de un fragmento de cartílago pequeño, o bien se forma un hueso inmaduro por osificación intramembranosa. Por consiguiente, la osificación intramembranosa a partir de tejido mesenquimal y la osificación endocondral se observan simultáneamente en el tejido conectivo de una región de una fractura. La trabécula del hueso inmaduro irregularmente formado de esta manera conecta temporalmente los extremos de los fragmentos de hueso fracturado, dando como resultado la formación de un callo óseo. El hueso reticular del callo óseo formado en la región de la fractura se reabsorbe gradualmente a medida que el proceso de consolidación progresa y se somete a la reordenación que da como resultado el desarrollo de hueso laminar.

El proceso de consolidación de una fractura se divide fundamentalmente en tres fases: la fase inflamatoria, la fase reparadora del hueso y la fase de remodelación.

En la fase inflamatoria, se producen respuestas inflamatorias ya que los tejidos en torno a una región de una fractura se lesionan y el hematoma llena el hueco de la fractura.

En la fase reparadora del hueso, el hematoma se retira del hueco de la fractura y se sustituye por tejido de granulación mientras se forma el callo blando. De acuerdo con el mecanismo de la osteogénesis, dos procesos transcurren simultáneamente: la osificación endocondral, en la que el callo blando se remodela dando lugar al callo duro y la osificación fibrosa/intramembranosa, en la que las células osteogénicas forman hueso nuevo.

En la fase de remodelación, el tejido óseo recién formado se extiende durante un largo período de tiempo por la acción orquestada de la resorción ósea osteoclástica y la formación ósea osteoblástica, con la corrección de las distorsiones del hueso y el refuerzo de los defectos óseos.

Durante la fase de remodelación, los pacientes que padecen una fractura ósea llevan sus vidas sin grandes dificultades debido a que el hueso recién formado se ha vuelto duro en cierta medida, pero el tejido óseo naciente de la fase reparadora no es lo suficientemente fuerte para que los pacientes vivan su vida cotidiana sin dificultad. Además, la fase reparadora es larga. Por tanto, es clínicamente importante para un agente consolidador de fracturas que tenga la función de acortar la fase reparadora, así como de regenerar el hueso fracturado en un hueso completo promocionando el complejo proceso de consolidación de una fractura.

Existen diversos promotores de la consolidación de una fractura. Se ha descubierto que los péptidos que tienen funciones fisiológicamente activas, tales como proteínas morfogénicas óseas (BMP) y factores de crecimiento transformantes (TGF) , están involucrados en el proceso de consolidación de las fracturas (Proc. Natl. Acad. Sci., EE.UU., vol. 87, págs. 2220-2224 (1989) ) . Además, se ha estudiado que un aumento en el nivel intracelular de AMP cíclico mediante el uso de un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) puede conducir a un aumento de la masa ósea. Por ejemplo, se ha informado que se observó que los ratones a los que se había inyectado por vía subcutánea cada día el inhibidor de la PDE general pentoxifilina, o el inhibidor selectivo de la PDE4 rolipram, tenían la densidad mineral ósea aumentada en las vértebras y el fémur y mostraron hiperplasia de los huesos corticales (Bone, vol. 27., sexta edición, págs. 811-817 (2000) ) .

Como se ha mencionado anteriormente, durante mucho tiempo se ha prestado atención a la osteogénesis y a la consolidación de las fracturas y se han realizado extensos estudios sobre los procesos de consolidación de una fractura desde diversos puntos de vista, incluyendo factores genéticos, influencia de la adolescencia, efecto hematopoyético, efecto de la fijación, injertos óseos, otros factores promotores de la consolidación, etc. (Kawamura, M y Urist MR., Clin. Orthop., 236, 240-248, 1988) .

La consolidación de una fractura requiere un periodo significativo de tiempo y los ancianos que tienen osteoporosis tienden a padecer más fracturas óseas. Los agentes terapéuticos actualmente disponibles para el tratamiento de la osteoporosis, tales como calcio, estrógeno, calcitonina, vitamina D activa, bisfosfonato, etc., no satisfacen la expectativa de utilidad en la consolidación de fracturas, solo disminuyen... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de benzamidina de fórmula 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que R1 es metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; t-butilo; pentilo; ciclopentilo; hexilo; ciclohexilo; fenilo; aminometilo; aminoetilo; amino; isobutilamida; guanidina; 1-propilpiperidino; 2-morfolinometilo; NR6R7; CH2NR6R7;

en la que A es alquilo C1~C6 y n es un número entero de 2 a 6; piridinilo; 4-hidroxipiperidinometilo; ciclohexilaminometilo;

R2 es hidrógeno; metilo; etilo; isopropilo; propilo; butilo; isobutilo; metoximetilo; hidroximetilo; 2-metilpropilo; pentilo; clorometil; cloroetilo; ciclopentilo; ciclopentilmetilo; ciclohexilo; bencilo; vinilo; R3 y R4, cada uno independientemente, son hidrógeno; halógeno; hidroxi; ciclohexilamino; metoxi; alcanoiloxi C1-C4; alcoxi alifático C1-C7 que está sustituido con carboxi, carboxi esterificado o carboxi amidado; R5 es hidrógeno o hidroxi;

R6 y R7, cada uno independientemente, son hidrógeno; metilo; etilo; propilo; bencilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; 2morfolinoetilo; 4-piridinilcarbonilo; 3-piridinilcarbonilo; isobutilcarbonilo; etanosulfonilo; metoxietilo; hidroxietilo; hidroxiacetilo; metoxiacetilo; Y es oxígeno; azufre; NR6; CH2; X1 y X3, cada uno independientemente, son oxígeno; azufre; amina; metilamina;

X2 es propileno; pentileno; hexileno; heptileno; etileno-O-etileno; 3-hidroxi-3-metilpentileno; metiletileno-NHetileno; etileno-NH-etileno; propileno que está interrumpido por piperazina; butileno carbonilo; 2-butenilo; metileno-fenileno-metileno; metilen-piridileno-metileno; 1, 2-etilen-1, 4-fenileno-1, 2-etileno; 1, 3-propileno-1, 4fenileno-1, 3-propileno; 1, 2-etileno-naftaleno-1, 2-etileno; con la condición de que si X1 y X3 son oxígeno, X2 es pentilo y R3 y R4 son hidrógeno, el compuesto de fórmula 1, en la que R1 es metilo y R2 es isopropilo, está

excluido.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que,

R1 es metilo; etilo; isopropilo; ciclohexilo; fenilo; aminometilo; aminoetilo; amino; piridinilo; NR6R7; CH2NR6R7;

en la que A es alquilo C1-C2 y n es un número entero de 4 a 5;

R2 es hidrógeno; metilo; etilo; isopropilo; isobutilo; metoximetilo; hidroximetilo; clorometil; cloroetilo; ciclopentilo; ciclopentilmetilo; vinilo; R3 y R4, cada uno independientemente, son hidrógeno; halógeno; hidroxi; metoxi; R5 es hidrógeno o hidroxi; R6 y R7, cada uno independientemente, son hidrógeno; metilo; etilo; bencilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; 2

morfolinoetilo; 4-piridinilcarbonilo; 3-piridinilcarbonilo; isobutilcarbonilo; etanosulfonilo; hidroxietilo; metoxietilo; Y es oxígeno; azufre; metilamina; X1 y X3, cada uno independientemente, son oxígeno; azufre; amino; metilamina; X2 es propileno; pentileno; hexileno; etileno-O-etileno; etileno-NH-etileno; butilenocarbonilo; 2-butenilo; metileno1, 2-fenileno-metileno; metileno-1, 3-fenileno-metileno; metileno-1, 4-fenileno-metileno; metileno-piridinil-metileno;

sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 1) N-hidroxi-4-5-[4- (2-isopropil-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 2) 4-5-[4- (2-isopropil-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 3) N-hidroxi-4-5-[4- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 4) N-hidroxi-4-5-[4- (2-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 5) N-hidroxi-4-5-[4- (2-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 6) N-hidroxi-4-5-[4- (2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 7) N-hidroxi-4-5-[4- (2-piridin-3-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 8) N-hidroxi-4-5-[4- (2-ciclohexil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 9) N-hidroxi-4-5-[4- (2-pentil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 10) N-hidroxi-4-5-[4- (2, 5-dimetil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 11) N-hidroxi-4-5-[4- (2-etil-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 12) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 13) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2-piridin-3-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 14) N-hidroxi-4-5-[4- (2-ciclohexil-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 15) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2-pentil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 16) N-hidroxi-4-5-[4- (2-t-butil-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 17) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 18) N-hidroxi-4-5-[4- (2, 5-dietil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 19) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 20) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 21) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-piridin-3-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 22) N-hidroxi-4-5-[4- (2-ciclohexil-5-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 23) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-pentil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 24) N-hidroxi-4-5-[4- (2-etil-5-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 25) N-hidroxi-4-5-[4- (2, 5-diisopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 26) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 27) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-piridin-3-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 28) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-pentil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 29) N-hidroxi-4-5-[4- (2-metil-5-propil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 30) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 31) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 32) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 33) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 34) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-piridin-3-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 35) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-ciclohexil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 36) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-pentil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 37) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-t-butil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 38) N-hidroxi-4-5-[4- (5-bencil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 39) N-hidroxi-4-5-[4- (5-bencil-2-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 40) N-hidroxi-4-5-[4- (5-bencil-2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 41) N-hidroxi-4-5-[4- (5-bencil-2-piridin-3-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 42) N-hidroxi-4-5-[4- (5- (2-cloroetil) -2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 43) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 44) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isobutil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 45) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 46) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 47) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 48) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 49) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-piridin-3-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 50) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-ciclohexil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 51) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-pentil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 52) 4-5-[4- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 53) 4-5-[4- (2-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 54) 4-5-[4- (2, 5-dimetil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 55) 4-5-[4- (5-etil-2-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 56) 4-5-[4- (5-etil-2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 57) N-hidroxi-4-5-[4- (2-amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 58) N-hidroxi-4-5-[4- (2-amino-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 59) N-hidroxi-4-5-[4- (2-guanidino-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 60) N-hidroxi-4-5-[4- (2-amino-5-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 61) N-hidroxi-4-5-[4- (2-amino-5-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 62) N-hidroxi-4-5-[4- (2-guanidino-5-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 63) N-hidroxi-4-5-[4- (2-amino-5-butil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 64) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-guanidino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 65) N-hidroxi-4-5-[4- (2-amino-5-bencil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 66) N-hidroxi-4-5-[4- (5-bencil-2-guanidino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 67) N-hidroxi-4-5-[4- (2-amino-5-ciclopentilmetil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 68) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2- (1-propilpiperidin-4-il) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 69) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (isobutiril) amino-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina 70) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-morfolinometil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 71) N-hidroxi-4-5-[4- (2-aminometil-5-bencil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 72) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2- (1-propilpiperidin-4-il) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 73) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-aminometil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 74) N-hidroxi-4-5-[4- (5-vinil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 75) N-hidroxi-4-5-[4- (5-hidroximetil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 76) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metoximetil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 77) N-hidroxi-4-5-[4- (5- (2-cloroetil) -2-amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 78) N-hidroxi-4-5-[4- (5-vinil-2-amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 79) N-hidroxi-4-5-[4- (5-vinil-2- (piridin-3-il) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 80) N-hidroxi-4-5-[4- (5- (2-cloroetil) -2- (piridin-3-il) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 81) N-hidroxi-4-5-[4- (2-amino-5-ciclopentil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 82) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-aminometil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 83) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2- (piperidin-3-il) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 84) N-hidroxi-4-5-[4- (2-etilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 85) N-hidroxi-4-5-[4- (2-etanosulfonilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 86) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2-metilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 87) N-hidroxi-4-5-[4- (2-etilamino-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 88) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2-propilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 89) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2- (3-piridilcarbonil) amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 90) N-hidroxi-4-5-[4- (2-hidroxiacetilamino-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 91) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2- (4-piridilcarbonil) amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 92) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2- (3-piridilcarbonil) amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 93) N-hidroxi-4-5-[4- (2-etanosulfonilamino-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 94) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (2-metoxietil) amino-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 95) N-hidroxi-4-5-[4- (2-etanosulfonilamino-5-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 96) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-metilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 97) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-etilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 98) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-propilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 99) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-metoxiacetilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 100) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2- (4-piridilcarbonil) amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 101) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2- (3-piridilcarbonil) amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 102) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2- (2-metoxietil) amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 103) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-metilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 104) N-hidroxi-4-5-[4- (2-etilamino-5-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 105) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-metilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 106) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-etilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 107) N-hidroxi-4-5-[4- (5-bencil-2-metilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 108) N-hidroxi-4-5-[4- (5-bencil-2-etilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 109) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-metilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 110) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-etilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 111) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-propilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 112) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2- (4-piridilcarbonil) amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 113) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentil-2-propilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 114) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-[ (piridin-3-ilmetil) amino]-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 115) N-hidroxi-4-5-[4- (5- (2-cloroetil) -2-metilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 116) N-hidroxi-4-5-[4- (2-metilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 117) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-[ (piridin-3-ilmetil) amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 118) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (etanosulfonilmetilamino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 119) N-hidroxi-4-5-[4- (2-metil- (2-morfolinoetil) amino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 120) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (2-hidroxietil) metilamino-5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 121) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (etil- (2-hidroxietil) amino) -5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 122) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (bis- (2-metoxietil) amino) -5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 123) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2- (metil- (2-morfolinoetil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 124) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (etil-1- (2-morfolinoetil) amino) -5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxilpentoxibenzamidina, 125) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (bencilmetilamino) -5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 126) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2- (metilpiridin-3-ilmetilamino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 127) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (benciletilamino) -5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 128) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (bis- (2-hidroxietil) amino) -5-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 129) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2- ( (2-hidroxietil) metilamino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 130) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2- (etil- (2-hidroxietil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 131) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2- (metil- (2-morfolinoetil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 132) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2- (etil- (2-morfolinoetil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 133) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (bencilmetilamino) -5-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 134) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2- (metil (piridin-3-ilmetil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 135) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (benciletilamino) -5-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 136) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2- (etil (piridin-3-ilmetil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 137) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (bis (piridin-3-ilmetil) amino) -5-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 138) N-hidroxi-4-5-[4- (2-dipropilamino-5-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 139) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (bis (2-hidroxietil) amino) -5-etil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 140) N-hidroxi-4-5-[4- (2- ( (2-hidroxietil) metilamino) -5-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 141) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2- (metil (piridin-3-ilmetil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 142) N-hidroxi-4-5-[4- (2- (etanosulfonilmetilamino) -5-isopropil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 143) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2- ( (2-hidroxietilo) metilamino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 144) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2- (metil- (2-morfolinoetil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 145) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2- (metil (piridin-3-ilmetil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 146) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-dipropilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 147) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2- (metil (piridin-3-ilmetil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 148) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2- (metil- (2-morfolinoetil) amino) -1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 149) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-dipropilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 150) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-dietilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 151) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-etilmetilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 152) N-hidroxi-4-5-[4- (5-butil-2-dimetilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 153) N-hidroxi-4-[5- (4-5-ciclopentil-2-[metil- (2-morfolinoetil) amino]-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 154) N-hidroxi-4-[5- (4-5-isobutil-2-[metil- (2-morfolinoetil) amino]-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 155) N-hidroxi-4-5-[4- (5- (2-cloroetil) -2-dimetilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 156) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentil-2-dietilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 157) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-dipropilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 158) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-dietilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 159) N-hidroxi-4-[5- (4-5-isopropil-2-[metil- (2-morfolinoetil) amino]-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 160) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-dietilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 161) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-dimetilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 162) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-dietilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 163) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-dimetilamino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 164) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2-piperidino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 165) N-hidroxi-4-5-[4- (5-metil-2-morfolino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 166) N-hidroxi-4-5-[4- (5-etil-2-piperidino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 167) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-piperidino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 168) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentilmetil-2-morfolino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 169) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-morfolino-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina 170) N-hidroxi-4-5-4-[5-ciclopentilmetil-2- (4-metilpiperazino) -1, 3-tiazol-4-il]fenoxi-pentoxibenzamidina, 171) N-hidroxi-4-5-[4- (5-vinil-2-morfolin-4-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 172) N-hidroxi-4-5-[4- (5-ciclopentil-2-morfolin-4-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 173) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isobutil-2-morfolin-4-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 174) N-hidroxi-4-5-4-[5-etil-2- (4-metilpiperazino) -1, 3-tiazol-4-il]fenoxi-pentoxibenzamidina, 175) N-hidroxi-4-5-[4- (2-morfolin-4-il-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 176) N-hidroxi-4-5-4-[5-isopropil-2- (4-metilpiperazino) -1, 3-tiazol-4-il]fenoxipentoxibenzamidina, 177) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentilaminobenzamidina, 178) N-hidroxi-4-2-[2- (4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi) etoxi]etoxibenzamidina, 179) N-hidroxi-4-3-hidroxi-5-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]-3-metilpentoxibenzamidina, 180) N-hidroxi-4-2-[2- (4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi) -1-metiletilamino]etoxibenzamidina, 181) N-hidroxi-4-3-[4- (3- (4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi) propil) piperazin-1-il]propoxibenzamidina, 182) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentanoilaminobenzamidina, 183) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentilmetilaminobenzamidina, 184) N-hidroxi-4-4-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]-2-buteniloxibenzamidina, 185) N-hidroxi-4-4-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoximetil]benciloxibenzamidina, 186) N-hidroxi-4-2-[2- (4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi) etilamino]etoxibenzamidina, 187) N-hidroxi-2-fluoro-4-5-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 188) 2, N-dihidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 189) N-hidroxi-4-5-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi-3-metoxibenzamidina, 190) N-hidroxi-2-ciclohexilamino-4-5-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 191) N-hidroxi-4-5-[3-fluoro-4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 192) N-hidroxi-2-fluoro-4-5-[3-fluoro-4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxibenzamidina, 193) N-hidroxi-4-3-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]propoxibenzamidina, 194) N-hidroxi-4-4-[4- (5-isopropil-2-metil-1, 3-tiazol-4-il) fenoxi]butoxibenzamidina, 195) N-hidroxi-3-5-[4- (5-isopropil-2-metiltiazol-4-il) fenoxi]pentilaminobenzamidina, 196) N-hidroxi-4-4-[4- (2-ciclohexil-5-etiltiazol-4-il) fenoxi]butoxibenzamidina, 197) N-hidroxi-4-[5- (4-5-etil-2-[ (2-hidroxietil) metilamino]tiazol-4-il) fenoxi]propoxibenzamidina, 198) N-hidroxi-4-[5- (4-5-etil-2-