Anticuerpos antagonistas de una citocina de mamífero o su receptor para el tratamiento de alergia.

Uso de un antagonista de IL-B50 (Figura 3A), que es un anticuerpo neutralizante para IL-7Rα

(SEC ID Nº: 2) o lasubunidad R:2 (SEC ID Nº: 4) o un complejo que comprende dichas subunidades o un anticuerpo que neutraliza IL-B50,para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas bloqueando el funcionamiento decélulas dendríticas humanas.

Anticuerpos antagonistas de una citocina de mamífero o su receptor para el tratamiento de alergia

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente divulgación se refiere a composiciones y procedimientos para afectar la fisiología de mamíferos, que incluyen proliferación celular hematopoyética o función del sistema inmunitario. En particular, proporciona procedimientos de uso de ácidos nucleicos, proteínas y anticuerpos que regulan el desarrollo y/o el sistema inmunitario; y proporciona detalles funcionales del emparejamiento ligando-receptor. También se desvelan usos diagnósticos y terapéuticos de estos materiales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La tecnología de ADN recombinante se refiere generalmente a técnicas de integración de información genética de una fuente de donante en vectores para el posterior procesamiento, tal como mediante introducción en un huésped, por lo que la información genética transferida se copia y/o expresa en el nuevo entorno. Comúnmente, la información genética existe en forma de ADN complementario (ADNc) derivado de ARN mensajero (ARNm) que codifica un producto de proteína deseado. El vehículo es frecuentemente un plásmido que tiene la capacidad para incorporar ADNc para la posterior

replicación en un huésped y, en algunos casos, en realidad para controlar la expresión del ADNc y así dirigir la síntesis del producto codificado en el huésped.

Durante algún tiempo se ha sabido que la respuesta inmunitaria de mamíferos se basa en una serie de complejas interacciones celulares, llamadas la “red inmunitaria”. Una investigación reciente ha proporcionado nuevos conocimientos de los trabajos internos de esta red. Aunque queda claro que una buena parte de la respuesta inmunitaria gira, en 20 realidad, en torno a interacciones similares a red de linfocitos, macrófagos, granulocitos y otras células, los inmunólogos mantienen ahora generalmente la opinión de que las proteínas solubles, conocidas como linfocinas, citocinas o monocinas, desempeñan funciones críticas en controlar estas interacciones celulares. Así, hay considerable interés en el aislamiento, caracterización y mecanismos de acción de factores moduladores de células, un entendimiento del cual que conducirá a avances significativos en el diagnóstico y terapia de numerosas anomalías médicas, por ejemplo, trastornos del sistema inmunitario.

Las linfocinas aparentemente median en actividades celulares de diversas formas. Se ha mostrado que soportan la proliferación, crecimiento y/o diferenciación de citoblastos hematopoyéticos pluripotentes en amplios números de progenitores que comprenden diversos linajes celulares que constituyen un sistema inmunitario complejo. Las interacciones apropiadas y equilibradas entre los componentes celulares son necesarias para una respuesta inmunitaria sana. Los diferentes linajes celulares frecuentemente responden de un modo diferente cuando las linfocinas se administran conjuntamente con otros agentes.

Linajes celulares especialmente importantes para la respuesta inmunitaria incluyen dos clases de linfocitos: linfocitos B, que pueden producir y secretar inmunoglobulinas (proteínas con la capacidad de reconocer y unirse a materia extraña para efectuar su eliminación) y linfocitos T de diversos subconjuntos que secretan linfocinas e inducen o suprimen los linfocitos B y diversas otras células (incluyendo otros linfocitos T) que constituyen la red inmunitaria. Estos linfocitos interaccionan con muchos otros tipos de células. Los monocitos son precursores de macrófagos que, con células dendríticas, son funcionalmente importantes en sus funciones como procesadores y presentadores de antígeno, una etapa importante en la iniciación de una respuesta inmunitaria.

IL-7 es un factor modulador de células que afecta el crecimiento y/o diferenciación de células hematopoyéticas. Véanse,

por ejemplo, Mire-Sluis y Thorpe (1998) Cytokines Academic Press, San Diego; Thomson (ed. 1998) The Cytokine Handbook (3ª ed.) Academic Press, San Diego; Metcalf y Nicola (1995) The Hematopoietic Colony Stimulating Factors Cambridge Universidad Press; y Aggarwal y Gutterman (1991) Human Cytokines Blackwell.

Pandey y col. (Nature Immunol. 1 (2000) , 59-64) ) describen la clonación de una subunidad murina del receptor de TSLP (en el presente documento también “IL-B50”) y su caracterización funcional como complejo de receptor heterólogo junto 45 con la segunda subunidad, IL-7R alfa. El documento WO 00/17362 describe la novedosa citocina hematopoyética humana IL-B50 como un homólogo estructural y funcional de IL-7.

La investigación para entender y tratar mejor diversos trastornos inmunitarios ha sido dificultada por la incapacidad general para mantener células del sistema inmunitario in vitro. Los inmunólogos han descubierto que el cultivo de muchas de estas células puede llevarse a cabo mediante el uso de sobrenadantes de linfocitos T y de otras células que contienen 50 diversos factores de crecimiento, que incluyen muchas de las linfocinas.

De lo anterior es evidente que el entendimiento de las rutas de transducción de señales e identificación de componentes en tales rutas debe contribuir a nuevas terapias para una amplia gama de afecciones degenerativas o anormales que implican directamente o indirectamente desarrollo, diferenciación o función, por ejemplo, del sistema inmunitario y/o células hematopoyéticas. Además, moléculas reguladoras solubles, que incluye citocinas, son conocidas algunas veces por actuar fuera del sistema inmunitario con efectos sobre la fisiología (leptina) , morfogénesis y remodelación tisular y esquelética (RANKL) . Así, sería altamente ventajoso el descubrimiento y el entendimiento de novedosas moléculas similares a citocina y sus receptores que intensifican o potencian las beneficiosas actividades de otras linfocinas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un antagonista de IL-B50 (Figura 3A) , que es un anticuerpo neutralizante para IL-7R! (SEC ID Nº: 2) o la subunidad R∀2 (SEC ID Nº: 4) o un complejo que comprende dichas subunidades o un anticuerpo que neutraliza IL-B50, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas bloqueando el funcionamiento de células dendríticas humanas. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-B50 (Figura 3A) , que es un anticuerpo neutralizante para IL-7R! (SEC ID Nº: 2) o la subunidad R∀2 (SEC ID Nº: 4) o un complejo que comprende dichas subunidades o un anticuerpo que neutraliza IL-B50, para el tratamiento de enfermedades alérgicas bloqueando el funcionamiento de células dendríticas humanas. Preferentemente, dichas células dendríticas humanas incluyen el subconjunto CD11c+.

La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento del complejo de receptor para el ligando de citocina IL-B50. Además, la identificación de los componentes permite la identificación de tipos de células y etapas que expresan los componentes necesarios para ser sensibles al ligando. Esto proporciona el conocimiento y la capacidad de predecir el funcionamiento fisiológico e inmunológico de la citocina.

La presente divulgación proporciona, por ejemplo, procedimientos de producción de un complejo de ligando:receptor que comprende poner en contacto: una IL-B50 de mamífero sustancialmente pura o recombinante con un receptor que comprende IL-7R! o la subunidad R∀2; una IL-B50 de mamífero con un receptor que comprende una subunidad IL-7R! sustancialmente pura o recombinante; o una IL-B50 de mamífero con un receptor que comprende una subunidad R∀2 sustancialmente pura o recombinante; cuya puesta en contacto permite así que se forme el complejo. En realizaciones preferidas, la IL-B50 de mamífero es IL-B50 de primate, tal como IL-B50 humana; la formación de complejos produce transducción de señales, activación de STAT o expresión de TARC; el receptor está sobre una célula; el receptor comprende tanto IL-7R! como la subunidad R∀2; la formación de complejos produce un cambio fisiológico en la célula que expresa el receptor; la puesta en contacto es en combinación con un agente proliferativo, citocina o quimiocina; la puesta en contacto permite la detección cuantitativa del ligando; o el receptor está sobre una célula hematopoyética, que incluye un célula de linaje linfoide, una célula mieloide tal como un monocito, o célula dendrítica.

Se proporciona otro procedimiento para modular la fisiología o el desarrollo de una célula que expresa IL-7R! o R∀2 que comprende poner en contacto la célula con un agonista o antagonista exógeno de una IL-B50... [Seguir leyendo]

1. Uso de un antagonista de IL-B50 (Figura 3A) , que es un anticuerpo neutralizante para IL-7R! (SEC ID Nº: 2) o la subunidad R∀2 (SEC ID Nº: 4) o un complejo que comprende dichas subunidades o un anticuerpo que neutraliza IL-B50, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas bloqueando el funcionamiento de células dendríticas humanas.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dichas células dendríticas humanas incluyen el subconjunto CD11c+.

3. Una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-B50 (Figura 3A) , que es un anticuerpo neutralizante para IL-7R! (SEC ID Nº: 2) o la subunidad R∀2 (SEC ID Nº: 4) o un complejo que comprende dichas subunidades o un anticuerpo que neutraliza IL-B50, para el tratamiento de enfermedades alérgicas bloqueando el

funcionamiento de células dendríticas humanas.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dichas células dendríticas humanas incluyen el subconjunto CD11c+.