Antagonistas no esteroideos del receptor mineralocorticoide derivados de la 6H-dibenzo[B,E]oxepina.

Un compuesto que es (E)-N-(5-((E)-3-fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenmetil)-1-((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-1,

3-dihidro-bencimidazol-2-iliden)-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antagonistas no esteroideos del receptor mineralocorticoide derivados de la 6H-dibenzo[B, E]oxepina La presente divulgación se refiere a compuestos tricíclicos que son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de alteraciones fisiológicas sensibles a los antagonistas del receptor mineralocorticoide, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, al uso de los compuestos para tratar alteraciones fisiológicas en pacientes, y a intermedios y procesos útiles en la síntesis de los compuestos.

La aldosterona, el principal mineralocorticoide endógeno, regula la homeostasis hemodinámica promoviendo la reabsorción de sodio y de agua y la excreción de potasio tras la interacción con el receptor mineralocorticoide (MR) . Debido al papel de la aldosterona en el mantenimiento del equilibrio de electrolitos y de agua, los antagonistas del MR se han usado para el tratamiento de numerosas alteraciones fisiológicas que incluyen hipertensión, hipocalemia, arritmias miocárdicas, síndrome de Bartter, así como alteraciones de hiperaldosteronismo primario o secundario o tales como el síndrome de Conn. Más recientemente, se han usado los antagonistas del MR en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y del infarto agudo de miocardio. Además, los antagonistas del MR también han resultado eficaces en modelos pre clínicos de enfermedad renal y en combinación con terapias estándar para reducir la proteinuria en pacientes que padecen alteraciones renales tales como nefropatía crónica, incluyendo la nefropatía diabética.

Sin embargo, los antagonistas del MR existentes producen efectos concomitantes que limitan su seguridad y/o eficacia. Por ejemplo, la espironolactona, un potente antagonista del MR, no es selectiva y tiene reactividad cruzada con otros receptores nucleares de la hormona (por ejemplo, el receptor de andrógenos (AR) , el receptor de progesterona (PR) o el receptor de glucocorticoides (GR) ) que median en otros procesos fisiológicos. La terapia con espironolactona se ha asociado con hipercalemia, así como con ginecomastia, disfunción eréctil, reducción de la líbido, menstruación irregular, así como malestar gástrico. La eplerenona, aunque es selectiva para el MR con respecto a los demás receptores nucleares de hormonas, también se ha asociado con hipercalemia. Por lo tanto, permanece una necesidad en la técnica de alternativas a las actuales terapias con antagonistas del MR.

El objeto de la presente invención es proporcionar ligandos no esteroideos del MR que posean actividad antagonista del MR. Como una forma de realización preferida, es un objeto proporcionar antagonistas no esteroideos del MR que se unan al MR con mayor afinidad con respecto a la de los AR, PR y GR. Como una forma de realización más preferida, es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas no esteroideos del MR que se unan al MR con mayor afinidad con respecto a la de los AR, PR y GR, y que posean una potente actividad nefro o cardioprotectora. Como una forma de realización aún más preferida, es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas no esteroideos del MR que se unan al MR con mayor afinidad con respecto a la de los AR, PR y GR, y que posean una potente actividad nefro o cardioprotectora, pero con una reducida incidencia o probabilidad de producir hipercalemia.

Una importante consideración para cualquier agente terapéutico es si el agente puede causar una prolongación del intervalo QT. Un mecanismo central mediante el cual los agentes terapéuticos pueden inducir una prolongación del intervalo QT es mediante el bloqueo de los canales hERG del músculo cardiaco. El bloqueo del canal hERG impide el paso de los iones potasio a través de las membranas celulares cardiacas, dando como resultado una prolongación de los potenciales de acción de las células, que podría dar lugar a peligrosas arritmias cardíacas. Por lo tanto, una forma de realización preferida adicional de la presente invención es proporcionar antagonistas del MR con una reducida incidencia o probabilidad de bloquear los canales hERG.

Los ligandos tricíclicos del MR son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los documentos WO 04/052847 y WO 05/066161 desvelan moduladores tricíclicos de los receptores de hormonas esteroideas que son útiles para tratar alteraciones susceptibles a la modulación del receptor mineralocorticoide o del receptor glucocorticoide. La presente divulgación está dirigida al descubrimiento de que ciertos nuevos compuestos tricíclicos, según se proporciona mediante la Fórmula (I) más abajo, tienen perfiles de actividad particulares, según se evidencia mediante ensayos in vitro e in vivo, que indican que tienen utilidad en el tratamiento o en la prevención de alteraciones sensibles a la terapia antagonista del receptor mineralocorticoide. En particular, los compuestos ejemplificados de Fórmula (I) son potentes ligandos del MR que antagonizan el receptor mineralocorticoide.

Consecuentemente, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I) en la que,

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno o flúor; l representa - (CH2) 2-, -CH (CH3) -CH2-o un enlace directo; R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula y

R4 representa -CN o -C (O) NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1.

Además, la presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía diabética, nefropatía crónica, hipertensión, hipocalemia, arritmia miocárdica, síndrome de Bartter, hiperaldosteronismo primario o secundario o síndrome de Conn. Más particularmente, la invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el

tratamiento o la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, nefropatía diabética o nefropatía crónica. Además, la presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía diabética, nefropatía crónica, hipertensión, hipocalemia, arritmia miocárdica, síndrome de Bartter, hiperaldosteronismo primario o secundario o síndrome de Conn. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, nefropatía diabética o nefropatía crónica.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente divulgación también engloba nuevos intermedios y procesos útiles para la síntesis de un compuesto de Fórmula (I) .

La presente divulgación también se refiere a solvatos del compuesto de Fórmula (I) o a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) . Como tales, cuando se usa en el presente documento el término "Fórmula (I) ", o cualquier compuesto particular de Fórmula (I) , incluye en su significado cualquier solvato del compuesto. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables y procedimientos para su preparación están en el conocimiento de los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Stahl y col., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, " VCHA/Wiley-VCH, (2002) ; Gould, P. l., "Salt selection for basic drugs, " International Journal of Pharmaceutics, 33: 201 -217 (1986) ; Berge y col., "Pharmaceutical Salts, " Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, No. 1, (enero de 1977) ; y Bastin y col. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities, " Organic Process Research and Development, 4: 427 -435 (2000) . Se hace una mención especial a las sales de clorhidrato, maleato y mesilato de los compuestos de Fórmula (I)

Los compuestos de la presente divulgación pueden tener uno o más centros quirales, y por lo tanto, pueden existir en varias configuraciones estereoisómeras. Como consecuencia de estos centros... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es (E) -N- (5- ( (E) -3-fluoro-6H-dibenzo[b, e]oxepin-11-ilidenmetil) -1- ( (R) -1-metil-2-morfolin-4-il-etil) 1, 3-dihidro-bencimidazol-2-iliden) -urea, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la Reivindicación 1 que es la sal de clorhidrato, maleato o mesilato.

3. Un compuesto o sal según la Reivindicación 1 ó 2 para su uso en terapia.

4. Un compuesto o sal según la Reivindicación 1 ó 2 para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía diabética, nefropatía crónica, hipertensión, hipocalemia, arritmia miocárdica, síndrome de Bartter, hiperaldosteronismo primario o secundario o síndrome de Conn.

5. Un compuesto o sal según la Reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, 10 hipertensión, nefropatía diabética o nefropatía crónica.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal según la Reivindicación 1 ó 2 en combinación con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 6 que comprende un compuesto que es (E) -N- (5- ( (E) -3fluoro-6H-dibenzo[b, e]oxepin-11-ilidenmetil) -1- ( (R) -1-metil-2-morfolin-4-il-etil) -1, 3-dihidro-bencimidazol-2-iliden) -urea,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.