Ácido trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico.

Un compuesto que es ácido trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-2,

3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico, un hidrato o una salfarmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico La presente invención se refiere a ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico, sales farmacéuticamente aceptables y formas cristalinas de este compuesto, así como a su preparación y los usos del compuesto.

La dislipidemia es un importante factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares (EC) . Los niveles bajos en plasma del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) con niveles normales o elevados de colesterol de baja densidad (LDL) es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la aterosclerosis y la enfermedad coronaria asociada. La proteína de transferencia de colesteriléster (o colesterol) (PTCE) es una glucoproteína que facilita el intercambio de los colesterilésteres de HDL por triglicéridos de lipoproteínas ricas en triglicéridos. El resultado neto de la actividad de PTCE es una disminución del colesterol HDL y un aumento del colesterol LDL. Se cree que este efecto en el perfil de las lipoproteínas es proaterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil de lípidos constituye un mayor riesgo de padecer la EC.

La solicitud PCT publicada WO 06/002342 divulga ciertos compuestos que tienen la siguiente estructura, en la que R1-R6 se describen en la misma, que son útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

A pesar de la divulgación anterior, sigue habiendo una gran necesidad por compuestos eficaces útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la aterosclerosis y/o la dislipidemia.

Existe la necesidad de proporcionar compuestos eficaces para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular a través de la dosificación oral que sean estables en un medio ácido tal como que el del estómago. Además, una vez administrados, los compuestos deben presentar una biodisponibilidad y/o exposición oral suficientemente elevadas para constituir un tratamiento más eficaz.

La presente invención se dirige a estas necesidades y proporciona un compuesto adecuado para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, incluyendo, pero sin limitación, la dislipidemia y la aterosclerosis. La presente invención proporciona un compuesto que presenta propiedades particularmente ventajosas e inesperadas. Las propiedades físicas y farmacológicas del compuesto reivindicado en la presente memoria lo hacen particularmente adecuado para la formulación en comprimidos para la dosificación oral. Las propiedades ventajosas particulares incluyen, entre otras, una mayor estabilidad, solubilidad y/o biodisponibilidad.

La presente invención proporciona un compuesto que es ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico, (identificado de acuerdo con su nombre en el Chemical Abstracts Index (denominado en la presente memoria ABCC) que tiene la estructura de la Fórmula I ilustrada a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto.

farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un solvato (denominado en la presente memoria solvato de ABCC) y un hidrato (denominado en la presente memoria hidrato de ABCC) . Las moléculas de solvato incluyen agua (en forma de hidrato) , metanol, etanol, ácido fórmico, ácido acético e isopropanol.

La presente invención proporciona un compuesto que es ABCC, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o un solvato del mismo. En una forma, el compuesto ABCC se proporciona como un ácido libre. En otras formas, ABCC se proporciona como hidrato de ABCC o solvato de ABCC (bien como ácido libre o sal) en forma cristalina. En otras formas más, la presente invención proporciona ABCC de hidrato de ABCC o solvato de ABCC a una forma de sólido amorfo.

La presente invención proporciona un compuesto que es hidrato de ABCC en forma cristalina caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido a partir de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 A) que comprende picos en: a) 7, 5; 9, 2; 10, 7 y 15, 5 ± 0, 2 en 2θ; b) 7, 5; 9, 2; 10, 7; 13, 8; 15, 0; 15, 5 y 19, 5 ± 0, 2 en 2θ; o c) 7, 5; 9, 2; 10, 7; 13, 8; 11, 3; 15, 0; 15, 5; 17, 7; 19, 5 y 25, 1 ± 0, 2 en 2θ.

En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto que es hidrato de ABCC en forma cristalina caracterizado por un espectro de RMN de estado sólido que comprende picos relativos a un patrón de adamantano (δ = 29, 5 ppm) en: a) 175, 6; 168, 0; 61, 1; 21, 2 y 18, 3 ± 0, 2 ppm; b) 175, 6; 168, 0; 145, 6; 144, 8; 61, 1; 45, 0; 21, 2 y 18, 3 ± 0, 2 ppm; o c) 175, 6; 168, 0; 145, 6; 144, 8; 139, 9; 136, 3; 61, 1; 53, 0; 49, 8; 45, 0; 21, 2 y 18, 2 ± 0, 2 ppm.

En otras formas más, ABCC se proporciona como hidrato de ABCC en forma cristalina caracterizado por al menos uno de los siguientes: a) un diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido a partir de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 A) que comprende picos en 7, 5; 9, 2; 10, 7 y 15, 5 ± 0, 2 en 2θ; o b) un espectro de RMN de estado sólido que comprende picos relativos a un patrón de adamantano (δ = 29, 5 ppm) en 175, 6; 168, 0; 61, 1; 21, 2 y 18, 3 ± 0, 2 ppm.

La presente invención proporciona un compuesto que es solvato de hemi-etanol de sal de hemi-terc-butilamina de ABCC en forma cristalina caracterizado mediante un diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 A) que comprende picos en: a) 5, 5; 9, 0; 14, 3; 22, 0 y 22, 5 ± 0, 2 en 2θ; o b) 5, 5; 9, 0; 14, 3; 17, 5; 18, 2; 19, 4; 20, 6; 22, 0 y 22, 5 ± 0, 2 en 2θ; o c) 5, 5; 9, 0; 13, 2; 13, 6; 14, 3; 15, 2; 17, 5; 18, 2; 19, 4; 19, 8; 20, 6; 22, 0 y 22, 5 ± 0, 2 en 2θ.

La presente invención proporciona un compuesto que es solvato de ácido fórmico de ABCC en forma cristalina caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 A) que comprende picos en: a) 15, 4; 16, 9; 18, 2 y 18, 6 ± 0, 2 en 2θ; o b) 15, 4; 15, 7; 16, 9; 18, 2; 18, 6; 19, 5; 22, 8; 25, 7 y 25, 5 ± 0, 2 en 2θ; o c) 13, 0; 13, 9; 15, 4; 15, 7; 16, 9; 16, 4; 18, 2; 18, 6; 19, 5; 20, 8; 22, 8; 25, 7 y 25, 5 ± 0, 2 en 2θ.

La presente invención proporciona un compuesto que es solvato de ácido acético de ABCC en forma cristalina caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 A) que comprende picos en: a) 12, 9; 15, 1; 18, 4; 19, 4 y 20, 8 ± 0, 2 en 2θ; o b) 12, 9; 13, 8; 15, 1; 16, 4; 17, 8; 18, 4; 19, 4; 20, 1 y 20, 8 ± 0, 2 en 2θ; o c) 11, 00; 12, 9; 13, 8; 15, 1; 15, 6; 16, 4; 17, 8; 18, 4; 19, 4; 20, 1; 20, 8 y 21, 7 ± 0, 2 en 2θ.

La presente invención proporciona un compuesto que es solvato de isopropanol de sal de terc-butilamina de ABCC en forma cristalina caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 A) que comprende picos en: a) 5, 6; 11, 3; 12, 6 y 17, 9 ± 0, 2 en 2θ; o b) 5, 6; 8, 0; 11, 3; 12, 6; 17, 9; 20, 4 y 24, 1 ± 0, 2 en 2θ.

En otra forma, la presente invención proporciona un ABCC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un solvato donde el solvato se selecciona de entre: agua (también denominado hidrato) , metanol, etanol, isopropanol, ácido fórmico o ácido acético. La proporción molar del ABCC con respecto al solvato puede ser de 1:0, 3 a 1:1, más preferentemente de 1:0, 5 a 1:1 ± 0, 2 (ABCC o sal:solvato) . Los solvatos preferidos incluyen agua, isopropanol y etanol.

En otra forma, la presente invención proporciona ABCC en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los cationes preferidos para la sal farmacéuticamente aceptable se pueden seleccionar de entre: sodio, potasio, magnesio, calcio, cinc o una terc-butilamina (terc-butilamonio) . Los cationes más preferidos son sodio, calcio y tercbutilamina.

La presente invención proporciona ABCC sustancialmente puro en forma de ácido libre ABCC o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, hidrato de ABCC, solvato de ABCC (o hidrato de ABCC) y solvato de la sal de ABCC en forma cristalina (de forma individual la "forma de ABCC a la que se hace referencia") . Como se usa en la presente memoria, la expresión "sustancialmente pura" se refiere a una composición que comprende más... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico, un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 que es hidrato de ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que es hidrato de ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]ciclohexanocarboxílico en forma cristalina caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 Å) que comprende picos en:

a) 7, 5; 9, 2; 10, 7 y 15, 5 ± 0, 2 en 2θ; o b) 7, 5; 9, 2; 10, 7; 13, 8; 15, 0; 15, 5 y 19, 5 ± 0, 2 en 2θ; o c) 7, 5; 9, 2; 10, 7; 13, 8; 11, 3; 15, 0; 15, 5; 17, 7; 19, 5 y 25, 1 ± 0, 2 en 2θ.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que es hidrato de ácido trans-4-[[ (5S) 5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1il]metil]-ciclohexanocarboxílico en forma cristalina caracterizado por un espectro de RMN de estado sólido que comprende los picos relativos a adamantano (δ = 29, 5 ppm) en:

a) 175, 6; 168, 0; 61, 1; 21, 2 y 18, 3 ± 0, 2 ppm; o b) 175, 6; 168, 0; 145, 6; 144, 8; 61, 1; 45, 0; 21, 2 y 18, 3 ± 0, 2 ppm; o c) 175, 6; 168, 0; 145, 6; 144, 8; 139, 9; 136, 3; 61, 1; 53, 0; 49, 8; 45, 0; 21, 2 y 18, 2 ± 0, 2 ppm.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 que es ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2Htetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el catión para la sal farmacéuticamente aceptable está seleccionado de entre un sodio, potasio, magnesio, calcio, cinc o terc-butilamonio.

7. Una composición que comprende más del 80 % de ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2metil.

2. tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico, hidrato

o hidrato en forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7 que comprende más del 80 % de hidrato de ácido trans-4[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico en forma cristalina.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7 que comprende más del 95 % de hidrato de ácido trans-4[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico en forma cristalina.

10. Un compuesto que es ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de solvato donde el solvato está seleccionado de entre: agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido fórmico o ácido acético.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]ciclohexanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el solvato está en una proporción molar de entre 1:0, 3 a 1:1 ± 0, 2 (ácido o sal:solvato) .

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que es solvato de hemi-etanol de sal de hemi-terc-butilamina de ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9dimetil-1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico en forma cristalina caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 Å) que comprende picos en:

a) 5, 5; 9, 0; 14, 3; 22, 0 y 22, 5 ± 0, 2 en 2θ; o b) 5, 5; 9, 0; 14, 3; 17, 5; 18, 2; 19, 4; 20, 6; 22, 0 y 22, 5 ± 0, 2 en 2θ; o c) 5, 5; 9, 0; 13, 2; 13, 6; 14, 3; 15, 2; 17, 5; 18, 2; 19, 4; 19, 8; 20, 6; 22, 0 y 22, 5 ± 0, 2 en 2θ.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que es solvato de ácido fórmico de ácido trans-4-[[ (5S) -5[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1il]metil]-ciclohexanocarboxílico en forma cristalina caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo

obtenido de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 Å) que comprende picos en:

a) 15, 4;16, 9; 18, 2 y 18, 6 ± 0, 2 en 2θ; o b) 15, 4; 15, 7; 16, 9; 18, 2; 18, 6; 19, 5; 22, 8; 25, 7 y 25, 5 ± 0, 2 en 2θ; o c) 13, 0; 13, 9; 15, 4; 15, 7; 16, 9; 16, 4; 18, 2; 18, 6; 19, 5; 20, 8; 22, 8; 25, 7 y 25, 5 ± 0, 2 en 2θ.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que es solvato de ácido acético de ácido trans-4-[[ (5S) -5[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1-benzacepin-1il]metil]-ciclohexanocarboxílico en forma cristalina caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 Å) que comprende picos en:

a) 12, 9; 15, 1; 18, 4; 19, 4 y 20, 8 ± 0, 2 en 2θ; o 10 b) 12, 9; 13, 8; 15, 1; 16, 4; 17, 8; 18, 4; 19, 4; 20, 1 y 20, 8 ± 0, 2 en 2θ; o c) 11, 0; 12, 9; 13, 8; 15, 1; 15, 6; 16, 4; 17, 8; 18, 4; 19, 4; 20, 1; 20, 8 y 21, 7 ± 0, 2 en 2θ.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que es solvato de isopropanol de sal de terc-butilamina de ácido trans-4-[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil1H-1-benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico en forma cristalina caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo obtenido de una fuente de CuKα (λ = 1, 54056 Å) que comprende picos en:

a) 5, 6; 11, 3; 12, 6 y 17, 9, ± 0, 2 en 2θ; o b) 5, 6; 8, 0; 11, 3; 12, 6; 17, 9; 20, 4 y 24, 1, ± 0, 2 en 2θ.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y al menos uno de entre un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente 20 aceptables.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 que comprende hidrato de ácido trans-4[[ (5S) -5-[[[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil] (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-7, 9-dimetil-1H-1benzacepin-1-il]metil]-ciclohexanocarboxílico en forma cristalina.

18. Un compuesto o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en 25 terapia.

19. Un compuesto o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.

20. Un procedimiento de preparación de ácido trans-4-[