5H-Ciclopenta[d]pirimidinas como inhibidores de proteínas cinasas AKT.

Un compuesto seleccionado de la fórmula I: **Fórmula**

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en el que:

R1 y R1a están seleccionados independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, -CH≥CH2, -CH2OH, CF3, CHF2 oCH2F;

R2 está seleccionado de hidrógeno, OH, OCH3 o F;

R28 está seleccionado de hidrógeno, metilo o F, o

R2 y R2a son oxo;

L está seleccionado de:**Fórmula**

5H-Ciclopenta[d]pirimidinas como inhibidores de proteínas quinasas AKT

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a novedosos inhibidores de proteínas serina/treonina quinasas (por

ejemplo, AKT y quinasas relacionadas) , a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para la preparación de los compuestos y al uso de los compuestos en terapia. Más particularmente se refiere a ciertas 5H-ciclopenta[d]pirimidinas sustituidas en 4 útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer e inflamación, en mamíferos.

DESCRIPCIÓN DEL ESTADO DE LA MATERIA

Las proteína quinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxi sobre residuos de proteínas tirosina, serina y treonina por transferencia del fosfato (gamma) terminal de ATP. Mediante las rutas de transducción de señales, estas enzimas modulan el crecimiento, diferenciación y proliferación celular, es decir, 20 prácticamente todos los aspectos de la vida de la célula de una forma u otra dependiendo de la actividad de PK (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA) . Además, la actividad de PK anormal se ha relacionado con una multitud de trastornos, que oscilan de enfermedades relativamente no potencialmente mortales tales como psoriasis a enfermedades extremadamente virulentas tales como glioblastoma (cáncer cerebral) . Las proteínas quinasas son una clase de diana importante para la modulación terapéutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discover y 1:309) .

Significativamente, la fosforilación y/o expresión de proteínas atípica se informa frecuentemente por ser uno de los efectos causantes de proliferación celular anormal, metástasis y supervivencia celular en cáncer. La regulación y/o expresión anormal de diversas quinasas, que incluyen Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA,

PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 y GSK3, entre numerosas otras, participa específicamente en cáncer.

Las proteínas quinasas incluyen dos clases; proteínas tirosina quinasas (PTK) y serina-treonina quinasas (STK) . Las enzimas proteínas quinasas B/Akt son un grupo de serina/treonina quinasas que se expresan 35 en exceso en una variedad de tumores humanos. Una de las mejores dianas caracterizadas de los productos de lípido PI3K es la proteína serina/treonina quinasa de 57 KD Akt, aguas abajo PI3K en la ruta de transducción de señales (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183) . Akt es el homólogo humano del protooncogén v-akt del retrovirus agudamente transformante AKT8. Debido a su alta homología de secuencias con las proteínas quinasas A y C, Akt también se llama proteína quinasa B (PKB) y relacionada con A y 40 C (RAC) . Se sabe que existen tres isoformas de Akt, concretamente Akt1, Akt2 y Akt3, que presentan una homología global del 80% (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li y col. (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; documento WO 2005/113762) . Las isoformas de Akt comparten una organización de dominios común que consiste en un dominio de homología de pleckstrina en el extremo N, un dominio catalítico de quinasa y una región reguladora corta en el extremo C. 45 Además, tanto Akt2 como Akt3 presentan variantes de corte y empalme. Tras el reclutamiento a la membrana celular por PtdInd (3, 4, 5) P3, Akt se fosforila (activa) por PDK1 en T308, T309 y T305 para las isoformas Akt1 (PKBα) , Akt2 (PKBβ) y Akt3 (PKBγ) , respectivamente, y en S473, S474 y S472 para las isoformas Akt1, Akt2 y Akt3, respectivamente. Se cree que tal fosforilación se produce por el complejo mTOR-Rictor, aunque PDK1 (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393) , autofosforilación (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) y quinasa ligada a integrina 50 (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) participan en este proceso. La activación de Akt requiere su fosforilación sobre el residuo Ser 473 en el motivo hidrófobo del extremo C (Brodbeck y col. (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer y col. (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi y col. (1997) Curr. Biol. 7:261269) . Aunque la monofosforilación de Akt activa la quinasa, se requiere la bis (fosforilación) para la máxima actividad de quinasa.

Se cree que Akt ejerce su efecto sobre el cáncer suprimiendo la apoptosis y potenciando tanto la angiogénesis como la proliferación (Toker y col. (2006) Cancer Res. 66 (8) :3963-3966) . Akt se expresa en exceso en muchas formas de cáncer humano que incluyen, pero no se limitan a, carcinomas de colon (Zinda y col. (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475) , ovario (Cheng y col. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267) , cerebro (Haas Kogan y col.

(1998) Curr. Biol. 8:1195) , pulmón (Brognard y col. (2001) Cancer Res. 61:3986) , pancreáticos (Bellacosa y col. (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng y col. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641) , próstata (Graff y col. (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) y gástricos (Staal y col. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037) .

La diana PI3K/Akt/mamífero de la ruta de rapamicina (mTOR) se ha explotado para terapia de inhibidores de moléculas pequeñas elegidas como diana (Georgakis, G. y Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6 (1) :131-140; Granville y col., (2006) Clin. Cancer Res. 12 (3) :679-689) . La inhibición de la señalización de PI3K/Akt induce apoptosis e inhibe el crecimiento de células tumorales que tienen elevados niveles de Akt (Kim y col. (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6 (12) :1250-1258; Luo y col. (2005) Molecular Cancer Ther. 4 (6) :977

986) .

El desarrollo de inhibidores de quinasas que eligen como diana rutas anormalmente reguladas y por último lugar producen enfermedad es de enorme interés ético y comercial para la comunidad médica y farmacéutica. Un compuesto que inhibe (1) el reclutamiento de Akt a la membrana celular, (2) activación por PDK1 o PDK2, (3)

fosforilación de sustrato, o (4) una de las dianas aguas abajo de Akt podría ser un valioso agente contra el cáncer, tanto como una terapia autónoma como conjuntamente con otros procedimientos aceptados.

La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos 2005/0130954 desvela, entre otros, una variedad de compuestos que actúan de inhibidores de AKT. Los compuestos se dice que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores de proteínas quinasas AKT.

Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos.

Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R1a, R2, R2a, L y A son como se definen en el presente documento.

En el presente documento también se describen procedimientos para prevenir o tratar una enfermedad

o trastorno modulado por AKT, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de tales enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos hiperproliferativos (tales como cáncer) , neurodegeneración, hipertrofia cardíaca, dolor, migraña y enfermedad neurotraumática.

En el presente documento también se describen procedimientos para prevenir o tratar cáncer, que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anticancerígenas.

En el presente documento también se describe un procedimiento para inhibir la producción de proteínas quinasas AKT en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula I, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir la producción de una proteína quinasa AKT.

En el presente documento también se describen procedimientos para inhibir la actividad de proteínas quinasas AKT, que comprenden poner en contacto dicha quinasa con un compuesto de fórmula I.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de la fórmula I:

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

R1 y R1a están seleccionados independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, -CH=CH2, -CH2OH, CF3, CHF2 o CH2F; R2 está seleccionado de hidrógeno, OH, OCH3 o F; R28 está seleccionado de hidrógeno, metilo o F, o R2 y R2a son oxo; L está seleccionado de:

en las que la línea ondulada sencilla es donde L se une a A y la línea ondulada doble es donde L se une a la pirimidina;

A es:

X es un enlace directo de L a Y, CH2, O, C=O, NH o C (=O) NH; Y es CH o N;

Z está ausente, CH2 o O, en la que L, X, Y, Z y b están seleccionados de manera que cualquier nitrógeno no esté unido directamente a otro nitrógeno;

G es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Ra o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con un halógeno;

R3 y R4 están seleccionados independientemente de hidrógeno o metilo;

R5 y R6 están seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4;

a es 0 ó 1;

b es 0, 1 ó 2; y

cada Ra es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -O- (alquilo C1-C6) , CF3, -OCF3, S (alquilo C1-C6) , CN, -OCH2-fenilo, NH2, -NO2, -NH- (alquilo C1-C6) , -N- (alquilo C1-C6) 2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, -OCH2F, -OCHF2, -OH, -SO2 (alquilo C1-C6) , C (O) NH2, C (O) NH (alquilo C1-C6) y C (O) N (alquilo C1-C6) 2; o b es 1, R3 es hidrógeno y R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, y R6 está seleccionado del grupo que consiste en H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH o O (alquilo C1-C3) , de forma que A tiene la estructura:

Rc y Rd están seleccionados independientemente de hidrógeno y metilo; y

c es 1 ó 2; o b es 1, Z es CH2 y R5 e Y junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, y R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH o O (alquilo C1-C3) , de forma que A tiene la estructura:

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la fórmula I se selecciona de:

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que X es un enlace directo de L a Y, Y es CH y Z es O, o X es C (=O) NH, Y es CH y Z estáausente.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que X es un enlace directo de L a Y, Y es CH y Z está ausente.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que X es NH, Y es CH y Z está ausente, o X es C=O, Y es N, Z está ausente y b es 1 ó 2.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que X es C=O, Y es CH y Z está ausente.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es hidrógeno o metilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es hidrógeno o metilo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 está seleccionado de hidrógeno metilo, isopropilo y terc-butilo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R6 es hidrógeno o metilo.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que b es 1, R3 es hidrógeno y R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, de forma que A tiene la estructura A8:

en la que c es 1 ó 2;

Rc y Rd están seleccionados independientemente de hidrógeno y metilo; y

R6 está seleccionado del grupo que consiste en H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH o O (alquilo C1-C3) , o en la que b es 1, Z es CH2 y R5 e Y junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, y R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH o O (alquilo C1-C3) , de forma que A tiene la estructura A9:

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que G está seleccionado de 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-trifluorometilfenilo y 2, 4-diclorofenilo.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de las estructuras:

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.