2-carboxamida cicloamino ureas útiles como inhibidores de PI3K.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en donde,

A es un anillo arilo no sustituido o sustituido o un anillo heterocíclico sustituido fusionado al resto de la molécula enlas posiciones indicadas por el símbolo *;

X-Y es (CH2)r o O(CH2)t o (CH2)tO en donde,

r es 1, 2 o 3;

t es 1 o 2;

n es 0, 1 o 2;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

R1 representa, en cada aparición,

halo;

hidrox

i;arilo no sustituido o sustituido;

amino no sustituido o sustituido;

alquilo C1-C7 no sustituido;

C1-C7-alquiloel cual es sustituido una o más veces por hidroxi, C1-C7-alcoxi, amino no sustituido o sustituido, arilo oheterociclilo, y en donde arilo puede ser mono o polisustituido por halo; o

Dos sustituyentes R1 sustituyentes forman juntos un alcanodiilo para formar una unidad estructural cíclica, sustitutidaopcionalmente por hidroxi o halo, o una sal de los mismos.

2. carboxamida cicloamino ureas útiles como inhibidores de PI3K

La presente invención se relaciona con 2-carboxamida cicloamino ureas sustituidas, como nuevos compuestos inhibidores de fosfatidilo inositol (PI) 3-quinasa y sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención también se relaciona con composiciones de estos compuestos, bien sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se relaciona todavía adicionalmente con estos compuestos, bien sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, para uso en la profilaxis o tratamiento de un cierto número de enfermedades, en particular, las mediadas por una o más actividad anormal de factores de crecimiento, tirosina quinasa receptoras, proteína serina/heroína quinasas, receptores acoplados con proteína G y fosfolípido quinasas y fosfatasas.

Las fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K) comprenden una familia de quinasas lipídicas que catalizan la transferencia de fosfato a la posición D-3' de los lípidos de inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato (PIP) , fosfoinositol-3, 4difosfato (PIP2) y fosfoinositol-3, 4, 5-trifosfato (PIP3) los cuales, a su vez, actúan como segundos mensajeros en las cascadas de señalización acumulando proteínas que contienen homología con pleckstrina, (FYVE, Fox y otros dominios enlazantes de fosfolípidos en una variedad de complejos de señalización frecuentemente en la membrana plasmática ( (Vanhaesebroeck et al., . Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001) ; Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol.

17:615 (2001) ) . De las dos PI3K de Clase 1, la Clase 1A de PI3K son heterodímeros compuestos de una subunidad catalítica p110 (isoformas a, º, 5) asociados constitutivamente con una subunidad reguladora que puede ser p85a, p55a, p50a, p85º o p55y. La subclase Clase 1B tiene un miembro de familia, un heterodímero compuesto de una subunidad catalítica p110y asociada con una de dos subunidades reguladoras, p101 o p84 (Fruman et al, Annu Rev. Biochem 67:481 (1998) . Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005) ) . Los dominios modulares de las subunidades p85/55/50 incluyen dominios de homología con Src (SH2) que se enlazan a residuos de fosfotirosina en un contexto de secuencia específica sobre un receptor activado y tirosina quinasas citoplasmáticas, dando como resultado la activación y localización de las PI3K de Clase 1A. La PI3K de Clase 1B se activa directamente por receptores acoplados con proteínas G que se enlazan a un repertorio diverso de péptidos y de ligandos no peptídicos (Stephens et al., Cell 89:105 (1997) ) ; Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001) ) . Consecuentemente, los productos de fosfolípidos resultantes de PI3K de la Clase I se enlazan a receptores corriente arriba con actividades celulares corriente abajo incluyendo proliferación, supervivencia, quimiotaxis, tráfico celular, motilidad, metabolismo, respuestas inflamatorias y alérgicas, transcripción y traducción (Cantley et al., Cell 64:281 (1991) ; Escobedo y Williams, Nature 335:85 (1988) ; Fantl et al., Cell 69:413 (1992) ) .

En muchos casos, la PIP2 y la PIP3 reclutan Akt, el producto del homólogo humano del oncógeno viral v-Akt, a la membrana plasmática donde actúa como punto modal para muchas rutas de señalización intracelular importantes para el crecimiento y supervivencia (Fantl et al., Cell 69:413-423 (1992) ; Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005) ; Vivanco y Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002) ) . Regulación aberrante de PI3K, la cual frecuentemente incrementa la supervivencia a través de la activación de Akt, es uno de los eventos más prevalentes en el cáncer humano y ha demostrado presentarse en múltiples niveles. El gen supresor de tumores PTEN, el cual desfosforila los fosfoinosítidos en la posición 3' del anillo de inositol y al hacer así antagoniza la actividad de PI3K, se elimina funcionalmente en una variedad de tumores. En otros tumores, los genes de la isoforma p110a, PIK3CA, y para Akt son amplificados y se ha demostrado un incremento en la expresión proteínica de sus productos genéticos en varios cánceres humanos. Adicionalmente, las mutaciones y translocación de p85a que sirven para sobreregular el complejo p85-p110 han sido descritos en cánceres humanos. Finalmente, mutaciones de sentido contrario somáticas en PIK3CA que activan las rutas de señalización corriente abajo han sido descritas en frecuencias significativas en una amplia diversidad de cánceres humanos (Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005) ; Samuels et al., Science 304:554 (2004) ; Samuels et al., Cancer Cell 7:561 - 573 (2005) ) . Estas observaciones muestran que la desregulación de la fosfoinositol-3-quinasa y los componentes corriente arriba y corriente abajo de esta ruta de señalización es una de las desregulaciones más comunes asociadas con los cánceres humanos y las enfermedades proliferativas (Parsons et al., Nature 436:792 (2005) ; Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005) ) .

A la vista de lo anterior, los inhibidores de PI3K serían de valor particular en el tratamiento de enfermedades proliferativas y otros trastornos. La selectividad hacia la isoforma PI3K a es deseable, y propiedades deseables adicionales incluyen propiedades farmacocinéticas y/o estabilidad química mejoradas.

La WO2004/096797 divulga ciertos derivados de tiazol como inhibidores de PI3 quinasa y su uso como agentes farmacéuticos.

La WO 2005/021519 también divulga ciertos derivados de tiazol como inhibidores de PI3 quinasa y su uso como agentes farmacéuticos.

La US 2006/0106013 divulga ciertos derivados de tiazol como inhibidores de PI3 quinasa y su uso como agentes farmacéuticos.

Se ha encontrado ahora que las 2-carboxamida cicloamino ureas de la fórmula I dadas más adelante tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben, por ejemplo, las PI3 quinasas (fosfatidilinositol 3-quinasa) . En particular, preferiblemente, estos compuestos muestran selectividad por los subtipos PI3K alfa versus beta y/o delta y/o gamma en el ensayo bioquímico y/o en el celular. Una propiedad adicional que es preferiblemente deseada para los compuestos de la fórmula I incluye una estabilidad mejorada, por ejemplo, estabilidad química mejorada, por ejemplo en forma sólida y/o en solución regulada. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son adecuados, por ejemplo, para ser usados en el tratamiento de enfermedades que dependen de la PI3 quinasa (en particular PI3K alfa, tales como los que muestran mutación somática de PIK3CA o mutaciones en la línea germinal o mutación somática de PTEN) , especialmente enfermedades proliferativas tales como enfermedades tumorales y leucemias.

En un primer aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula I,

en donde,

A es un anillo arilo no sustituido o sustituido o un anillo heterocíclico sustituido fusionado al resto de la molécula en las posiciones indicadas por el símbolo *; X-Y es (CH2) r o O (CH2) t o (CH2) tO en donde, r es 1, 2 o 3; t es 1 o 2; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; R1 representa, en cada aparición, halo; hidroxi; arilo no sustituido o sustituido; amino no sustituido o sustituido; alquilo C1-C7 no sustituido; C1-C7-alquilo el cual es sustituido una o más veces por hidroxi, C1-C7-alcoxi, amino no sustituido o sustituido, arilo o

heterociclilo, y en donde arilo puede ser mono o polisustituido por halo; o dos sustituyentes R1 forman juntos un alcanodiilo para formar una unidad estructural cíclica, sustitutida opcionalmente por hidroxi o halo;

o una sal, solvato o hidrato de los mismos.

La invención puede ser apreciada más completamente con referencia a la siguiente descripción, incluyendo el siguiente glosario de términos y los ejemplos concluyentes. Tal como se utiliza aquí, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se utilizan aquí en su sentido abierto no limitante.

Cualquier fórmula dada aquí pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada aquí pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas tales como diferentes

formas enantioméricas. Si al menos está presente un átomo de carbono asimétrico en el compuesto de la fórmula I, tal compuesto puede existir en una forma ópticamente activa o en la forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo, en la forma de una mezcla racémica. Así, un átomo de carbono asimétrico puede estar presente en una configuración (R) -, (S) -... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en donde,

A es un anillo arilo no sustituido o sustituido o un anillo heterocíclico sustituido fusionado al resto de la molécula en las posiciones indicadas por el símbolo *; X-Y es (CH2) r o O (CH2) t o (CH2) tO en donde, r es 1, 2 o 3; t es 1 o 2;

n es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; R1 representa, en cada aparición, halo; hidroxi;

arilo no sustituido o sustituido; amino no sustituido o sustituido; alquilo C1-C7 no sustituido; C1-C7-alquiloel cual es sustituido una o más veces por hidroxi, C1-C7-alcoxi, amino no sustituido o sustituido, arilo o heterociclilo, y en donde arilo puede ser mono o polisustituido por halo; o 20 Dos sustituyentes R1 sustituyentes forman juntos un alcanodiilo para formar una unidad estructural cíclica, sustitutida opcionalmente por hidroxi o halo, o una sal de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde El anillo A es sustituido por uno, dos o tres grupos R2, seleccionado independientemente en cada aparición de, C1-C7-alquilo no sustituido o sustituido;

amino no sustituido o sustituido; C3-C7-cicloalquilo no sustituido o sustituido,

o una sal de los mismos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2 es seleccionado de alquilo C1-C7 no sustituido; di (C1-C7-alquil) amino; C1-C7-alquilo sustituido una o más veces por C3-C7-cicloalquilo o halo; C3-C7-cicloalquilo no sustituido; C1-C7-cicloalquilo el cual es sustituido una o más veces por halo, (halo-C1-C7-alquil) o C1-C7-alquilo,

o una sal de los mismos.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde

el anillo A es s un anillo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, S o O, en donde al menos un heteroátomo es N, o una sal de los mismos.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde

el anillo A es seleccionado de un anillo piridina no sustituido o sustituido, un anillo pirimidina no sustituido o sustituido o un anillo tiazol no sustituido o sustituido,

o una sal de los mismos.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde X-Y representa (CH2) r o O (CH2) t en donde r es 2 y t es 1.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R1 representa, en cada aparición, halo; hidroxi; fenilo no sustituido o sustituido; di (C1-C7-alquil) amino; alquilo C1-C7 no sustituido; C1-C7-alquilo el cual es sustituido una o más veces por hidroxi, C1-C7-alcoxi, di (C1-C7-alquil) amino, di- (perdeuteroC1

C7-alquil) amino, fenilo, morfolinilo, acetilamino, o N- (C1-C7-alquil) -N- (fenilC1-C7-alquil) amino, y en donde independientemente cada fenilo puede ser mono o polisustituido por halo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde n es 1 y q es 1.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

2. amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h] quinazolin-2-il) -amida]; del ácido (2S, 4R) -4-Dimetilamino-pirrolidin1, 2-dicarboxílico 2-amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 3S) -3-Metil-pirrolidin-1, 2

dicarboxílico;

2-amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] dicarboxílico; del ácido (R) -2-Bencil-pirrolidin-1, 2

2-amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (S) -2-Metil-pirrolidin-1, 2

dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (R) -2-Metoximetil-pirrolidin-1, 2dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (R) -2-Dimetilaminometil-pirrolidin

1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido d6- (R) -2-Dimetilaminometil-pirrolidin1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (R) -2-Hidroximetil-pirrolidin-1, 2

dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (R) -2-Hidroximetil-pirrolidin-1, 2dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (R) -2-{[ (3-Fluoro-bencil) -metil

amino]-metil}-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (S) -2-Metil-pirrolidin-1, 2dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (S) -Pirrolidin-1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (S) -Azetidin-1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (S) -Pirrolidin-1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido 5-Metil-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 4R) -4-Fluoro-pirrolidin-1, 2

dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 4S) -4-Fluoro-pirrolidin-1, 2dicarboxílico; 1-amida 2-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (1S, 5R) -2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano

1, 2-dicarboxílico;

1. amida 2-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (1S, 5R) -2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 3R) -3-Metil-pirrolidin-1, 2

dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 3R) -3-Metil-pirrolidin-1, 2dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 4S) -4-Dimetilamino-pirrolidin

1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido 5-Fenil-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido Azetidin-1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (S) -Azetidin-1 , 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 4S) -4-Hidroxi-pirrolidin-1, 2

dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-dietilamino-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 4R) -4-Hidroxi-pirrolidin-1, 2dicarboxílico; 2-amida 1-[ (7-tert-butil-4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il) -amida] del ácido (S) -Pirrolidin-1, 2-dicarboxílico; 2-amida 1-[ (7-tert-butil-4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il) -amida] del ácido (S) -2-Metil-pirrolidin-1, 2

dicarboxílico; 2-amida 1-[ (7-tert-butil-4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il) -amida] del ácido (S) -Azetidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-[ (7-tert-butil-4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il) -amida] del ácido (2S, 4R) -4-Dimetilaminopirrolidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-{[7- (2-fluoro-1, 1-dimetil-etil) -4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il]-amida} del ácido (S) -Pirrolidin-1, 2dicarboxílico;

2. amida 1-[ (7-ciclopropilmetil-4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il) -amida] del ácido (S) -Pirrolidin-1, 2dicarboxílico;

2. amida 1-[ (7-tert-butil-4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il) -amida] del ácido (2S, 3S) -3-Metil-pirrolidin-1, 2dicarboxílico;

1. amida 2-[ (7-tert-butil-4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il) -amida] del ácido (1S, 5R) -2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 3S) -3- (Acetilamino-metil) pirrolidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 3S) -3-Morfolin-4-ilmetil-pirrolidin1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 3R) -3-Hidroxi-pirrolidin-1, 2dicarboxílico;

2. amida 1-[ (7-tert-butil-4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il) -amida] del ácido (2S, 3R) -3-Metil-pirrolidin-1, 2dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-metil-4H-5-oxa-1-tia-3, 7-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2-il) -amida] del ácido (2S, 3R) -3-Metil-pirrolidin-1, 2dicarboxílico;

2. amida 1-[ (7-tert-butil-4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il) -amida] del ácido (2S, 3S) -3-Morfolin-4-ilmetilpirrolidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 3R) -3-Metoximetil-pirrolidin-1, 2dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-tert-butil-4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il) -amida] del ácido (2S, 3S) -3-Dimetilaminometilpirrolidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-{[8- (2, 2, 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etil) -4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il]-amida} del ácido (2S, 3R) -3Metil-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-{[8- (2, 2, 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etil) -4, 5-dihidro-tiazolo[4, 5-h]quinazolin-2-il]-amida} del ácido (2S, 3R) -3Metoximetil-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-tert-butil-4H-5-oxa-1-tia-3, 7-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2-il) -amida] del ácido (2S, 3R) -3-Metil-pirrolidin1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-[ (8-tert-butil-4H-5-oxa-1-tia-3, 7-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2-il) -amida] del ácido (2S, 3S) -3Dimetilaminometil-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-{ (8- (2, 2, 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etil) -4H-5-oxa-1-tia-3, 7-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2-il]-amida} del ácido (2S, 3R) -3-Metil-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-{ (7- (2, 2, 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etil) -4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il]-amida} del ácido (2S, 3R) -3Metil-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-{ (7- (2, 2, 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etil) -4, 5-dihidro-benzo[1, 2-d;3, 4-d’]bistiazol-2-il]-amida} del ácido (2S, 3R) -3Metoximetil-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico;

2. amida 1-