1,5-Difenil-3-piridinilamino-1,5-dihidropirrolidin-2-onas como moduladores del receptor CB1.

Un compuesto de Fórmula **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1, 5-Difenil-3-piridinilamino-1, 5-dihidropirrolidin-2-onas como moduladores del receptor CB1

La familia del receptor CB1 se encuentra principalmente en los sistemas nerviosos central y periférico y en menor medida en varios órganos periféricos. El receptor CB2 se encuentra principalmente en el sistema inmunitario. Se ha hecho una recapitulación de la farmacología y del potencial terapéutico de los ligandos de los receptores de cannabinoides (Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 301-313; Ann. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Ed.; Academic Press, NY 1999, vol. 34, 199-208; Exp. Opin. Ther. 2000, 10, 1529-1538; Trends in Pharma. Sci. 2000, 21, 218-224) . Los agonistas del receptor CB1 se han asociado con la estimulación de la alimentación, las propiedades aneméticas, la analgesia, la reducción de la presión intraocular en el glaucoma y el alivio de espasmos musculares en la esclerosis múltiple. A la inversa, los antagonistas del receptor CB1 se han mostrado eficaces para la reducción de la alimentación y el peso corporal en modelos animales de obesidad. Sin embargo, la mayoría de los compuestos que modulan la actividad del receptor CB1 tienen la propiedad farmacológica del agonismo inverso que reduce la transducción de la señal del receptor CB1 basal, así como la actividad de bloqueo de la estimulación del receptor dependiente del agonista de CB1.

Un número selectivo de compuestos receptor CB1 de acción central están actualmente en desarrollo para el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, todavía sigue existiendo una necesidad de compuestos receptores CB1 que tengan una mayor potencia in vivo, que sean de bajo peso molecular y tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas que proporcionen beneficio terapéutico a la vez que se minimizan los efectos adversos. Véase, por ejemplo el documento WO 2007/020502.

Además de los trastornos de la apetencia, se ha demostrado que los agonistas inversos de CB1 potencian aún más la actividad de los agentes antipsicóticos en ensayos. Aunque las actuales terapias antipsicóticas son más o menos eficaces para controlar los síntomas positivos, tales terapias no son tan eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos y cognitivos, haciendo que muchos pacientes sean incapaces de llevar una vida normal. Datos convergentes sugieren que los fármacos que mejoran la activación neuronal en áreas específicas del cerebro, áreas del hipocampo, cuerpo estriado y cortical en particular, serían eficaces en el tratamiento tanto de los síntomas negativos como cognitivos. Además, los efectos de la pérdida de peso de los compuestos receptor CB1 se han demostrado en modelos animales de aumento de peso inducido por el tratamiento antipsicótico y, por lo tanto, también pueden ser eficaces en el control del aumento de peso emergente durante el tratamiento y el síndrome metabólico observados con las terapias antipsicóticas actuales.

Además, se ha demostrado que los compuestos receptor CB1 reducen el consumo de alcohol en modelos animales de ingesta de alcohol y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de la drogadicción.

Aunque la administración oral es una vía preferida de administración de fármacos, muchos compuestos receptor CB1 presentan una mala biodisponibilidad oral como consecuencia de su limitada solubilidad en medios acuosos y su labilidad metabólica. Debido a la alta lipofilia de los ligandos cannabinoides endógenos y el sitio complementario al que se unen en el receptor CB1, los compuestos receptor CB1 también son altamente lipófilos. Esta alta lipofilia conduce a una mala solubilidad en medios acuosos, lo que limita la absorción oral y la biodisponibilidad. Véase, por ejemplo el documento WO 2007/020502.

Además, los compuestos que son rápidamente metabolizados por el hígado pueden sufrir conversión metabólica después de la absorción en el intestino delgado y antes de alcanzar la circulación general. Durante este proceso, puede formarse un intermedio (s) metabólico reactivo que posteriormente puede reaccionar con otros nucleófilos en el cuerpo (tales como proteínas, ADN, ARN, etc.) Esto podría conducir a problemas de toxicidad. Este denominado "efecto de primer paso" también limita la biodisponibilidad del fármaco. Véase, por ejemplo el documento WO 2007/020502.

En conclusión, hay una necesidad de compuestos receptor CB1 que tengan una buena biodisponibilidad, una mayor potencia in vivo, sean altamente selectivos sobre CB2, sean más fácilmente solubles que las moléculas anteriores y no formen metabolitos reactivos que posteriormente puedan provocar problemas de toxicidad. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona ventajas relacionadas.

Sumario de la invención En la presente memoria se describe un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ia)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención proporciona la composición farmacéutica en la que el compuesto de Fórmula (Ia) está presente en una pureza óptica mayor que 90% ee.

En otra realización más, la composición farmacéutica en la que el compuesto de Fórmula (Ia) está presente en una 10 pureza óptica mayor que 95% ee.

Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) para su uso en terapia.

La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de: un trastorno de la alimentación asociado con la ingesta excesiva de alimentos, la obesidad y la esquizofrenia. También se divulga en la presente memoria un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia, la drogadicción o dependencia del alcohol, dejar de fumar y el aumento de peso emergente durante el tratamiento observado durante el tratamiento con un antipsicótico atípico.

La presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de: un trastorno de la alimentación asociado con la ingesta excesiva de alimentos, la obesidad y la esquizofrenia. También se divulga en la presente memoria el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (1a) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o dependencia del alcohol, dejar de fumar y el aumento de peso emergente durante el tratamiento observado durante el tratamiento con un antipsicótico atípico.

Una realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una dolencia en un mamífero que se puede tratar mediante un bloqueo de los receptores CB1 a través de un mecanismo de agonismo inverso.

Una realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) , o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un agente antipsicótico en el tratamiento de una dolencia en un mamífero.

En una realización, la dolencia es un trastorno de la alimentación asociado con la ingesta excesiva de alimentos.

En una realización, la dolencia es la obesidad.

En una realización, la dolencia es la esquizofrenia.

También como se divulga en la presente memoria, la dolencia es el deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia.

También como se divulga en la presente memoria, la dolencia es la drogadicción o la dependencia del alcohol.

También como se divulga en la presente memoria, la dolencia es dejar de fumar.

También como se divulga en la presente memoria, la dolencia es el aumento de peso emergente durante el tratamiento observado durante el dejar de fumar.

Una realización de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) para su uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno seleccionado de: aumento de peso, obesidad y esquizofrenia. También se divulga en la presente memoria un compuesto de acuerdo con la Fórmula (1a) para su uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un agente antipsicótico en el... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo, 5 diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que el compuesto está presente en una pureza óptica mayor del 90% ee.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que el compuesto está presente en una pureza óptica mayor del 95% ee.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en terapia.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno de la alimentación asociado con ingesta excesiva de alimentos, obesidad o esquizofrenia.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un agente antipsicótico en el tratamiento de la obesidad o la esquizofrenia.