1,4-Diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos.

Compuestos de fórmula general (I)

en la que

A representa un fenilo o un anillo piridilo,

R1 y R3 cada uno representa hidrógeno,

R2 representa flúor, cloro, bromo, nitro o ciano,

R4 representa ciano, hidroxicarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil C1-C4 carbonilo o alcoxi C1-C4 carbonilo , en el que alquil C1-C4 carbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo pueden estar sustituidos con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 carbonilo, hidroxicarbonilo, mono- y dialquil C1-C4 amino,

R5 representa metilo,

R6 representa

- un grupo de fórmula -T-U en la que

T representa un grupo -CH2-

y

U representa

• fenilo, furilo u oxazolilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4 y un grupo de fórmula -V-W en la que V representa un enlace, un grupo -CH2- o un grupo -CH≥CH- y W representa un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 o hidroxicarbonilo,

• un grupo de fórmula -C(≥O)-NH-SO2-Rb en la que Rb representa alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con trifluorometilo o Rb representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro o trifluorometilo, o

• un grupo de fórmula -C(≥O)-NHRd en la que Rd representa fenilo que puede estar sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 o hidroxicarbonilo, o

R6 representa

- cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 carbonilo e hidroxicarbonilo, o

- un grupo -CH≥CH- que está sustituido con alcoxi C1-C4 carbonilo o hidroxicarbonilo,

R7 representa trifluorometilo o nitro.

1, 4-Diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos novedosos, a procedimientos para su preparación y a su uso en medicamentos, especialmente en el tratamiento de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio y desarrollo de la insuficiencia cardíaca.

La proteína fibrosa elastina, que comprende un porcentaje apreciable de todo el contenido de proteína en algunos tejidos, tales como las arterias, algunos ligamentos, los pulmones y el corazón, se puede hidrolizar o de otra manera destruir por un selecto grupo de enzimas clasificadas como elastasas. La elastasa de los leucocitos humanos (HLE, EC 3.4.21.37) , también conocida como elastasa de neutrófilos humanos (HNE) , es una proteasa serina glicosilada fuertemente básica y se encuentra en los gránulos azurofílicos de los leucocitos polimorfonucleares humanos (PMN) . La HNE se libera de los PMN activados y se ha involucrado causalmente en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas. La HNE es capaz de degradar un amplio intervalo de proteínas de matriz que incluyen a la elastina y al colágeno y además de estas acciones en el tejido conectivo, la HNE tiene un amplio intervalo de acciones inflamatorias que incluyen la regulación positiva de la expresión del gen IL-8, la formación de edemas, la hiperplasia de las glándulas mucosas y la hipersecreción de mucosidad. También actúa como un mediador de la lesión tisular mediante la hidrolización de las estructuras de colágeno, por ejemplo, en el corazón después del infarto agudo de miocardio o durante el desarrollo de una insuficiencia cardíaca, dañando de esta manera las células endoteliales, promoviendo la extravasación de los neutrófilos que se adhieren al endotelio e influenciando el propio procedimiento de adhesión.

Las enfermedades pulmonares en las que se cree que la HNE desempeña un papel incluyen fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) , enfisema pulmonar, que incluye el enfisema inducido por el tabaquismo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) y fibrosis quística. En las enfermedades cardiovasculares, la HNE se ve involucrada en la generación potenciada de la lesión tisular isquémica seguida de la disfunción del miocardio después del infarto agudo de miocardio y en los procedimientos de remodelación que suceden durante el desarrollo de la insuficiencia cardíaca. La HNE también se ha visto implicada causalmente en la artritis reumatoide, aterosclerosis, trauma cerebral, cáncer y afecciones relacionadas en las que se involucra la participación de los neutrófilos.

Por lo tanto, los inhibidores de la actividad de la HLE pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de un número de enfermedades inflamatorias, especialmente de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas [R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999) ]. Los inhibidores de la actividad de la HLE también pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento del síndrome de miocardio agudo, angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio y en los injertos en la revascularización de la arteria coronaria (CABG) [C.P. Tiefenbacher y col., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardial infarction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-S570 (1997) ; Dinerman y col., Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990) ], en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca [S.J. Gilbert y col., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383 (1997) ] y en la aterosclerosis [Doller y y col., Neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003) ].

La síntesis de la 5-etoxicarbonil-1-fenil-6-metil-4- (3-nitrofenil) -3, 4-dihidropirimidin-2 (1H) -ona se describe en J. Heterocyclic Chem. 38, 1051 (2001) . No se menciona una actividad farmacológica de este compuesto.

Los autores del documento WO-A 03/053930 desvelan 1, 4-bis (hetero) arildihidropiridinas útiles como inhibidores de la HNE, particularmente en el tratamiento de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.

El problema técnico subyacente en la presente solicitud se puede observar en la cláusula de los inhibidores de HNE adicionales, es decir dihidropirimidonas.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)

en la que A representa un fenilo o un anillo piridilo,

R1 y R3 cada uno representa hidrógeno,

R2 representa flúor, cloro, bromo, nitro o ciano,

R4 representa ciano, hidroxicarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil C1-C4 carbonilo o alcoxi C1-C4 carbonilo, en el que alquil C1-C4 carbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo pueden estar sustituidos con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 carbonilo, hidroxicarbonilo, mono- y dialquil C1-C4 amino.

R5 representa metilo,

R6 representa - un grupo de fórmula -T-U en la que T representa un grupo -CH2- y U representa

• fenilo, furilo u oxazolilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4 y un grupo de fórmula -V-W en la que V representa un enlace, un grupo -CH2- o un grupo -CH=CHy W representa alcoxicarbonilo C1-C4 o hidroxicarbonilo,

• un grupo de fórmula -C (=O) -NH-SO2-Rb en la que Rb representa alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con trifluorometilo o Rb representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro o trifluorometilo, o

• un grupo de fórmula -C (=O) -NHRd en la que Rd representa fenilo que puede estar sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 o hidroxicarbonilo,

o R6 representa

- cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 carbonilo e hidroxicarbonilo,

o

- un grupo -CH=CH- que está sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 o hidroxicarbonilo,

R7 representa trifluorometilo o nitro,

e Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 cada uno representa CH.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención también pueden estar presentes en la forma de sus sales, hidratos y/o solvatos.

Las sales fisiológicamente aceptables se prefieren en el contexto de la presente invención.

Las sales fisiológicamente aceptables de acuerdo con la presente invención son sales no tóxicas que en general son accesibles mediante la reacción de los compuestos (I) con una base o un ácido inorgánico u orgánico usados de manera convencional para este fin. Los ejemplos no limitantes de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) incluyen las sales de metales alcalinos, por ejemplo las sales de litio, potasio y sodio, las sales de metales alcalinotérreos, tales como las sales de magnesio y calcio, las sales de amonio cuaternario tales como, por ejemplo, las sales de trietil amonio, acetatos, sulfonatos de benceno, benzoatos, bicarbonatos, disulfatos, ditartratos, boratos, bromuros, carbonatos, cloruros, citratos, dihidrocloruros, fumaratos, gluconatos, glutamatos, hexil resorcinatos, hidrobromuros, hidrocloruros, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lauratos, malatos, maleatos, mandelatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, nitratos, oleatos, oxalatos, palmitatos, pantotenatos, fosfatos, difosfatos, poligalacturonatos, salicilatos, estearatos, sulfatos, succinatos, tartratos, tosilatos, valeratos y otras sales usadas con fines medicinales.

Los hidratos de los compuestos de la presente invención o sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con agua, tales como por ejemplo hemi, mono o dihidratos.

Los solvatos de los compuestos de la presente invención o sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con disolventes.

La presente invención incluye tanto los enantiómeros o los diastereómeros individuales como los racematos o las mezclas diastereoméricas correspondientes de los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus respectivas sales. Además, se incluyen todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos descritos anteriormente de acuerdo con la presente invención. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en los isómeros... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general (I)

en la que A representa un fenilo o un anillo piridilo, R1 y R3 cada uno representa hidrógeno, R2 representa flúor, cloro, bromo, nitro o ciano, R4 representa ciano, hidroxicarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil C1-C4 carbonilo o alcoxi C1-C4 carbonilo , en el que alquil C1-C4 carbonilo y alcoxi C1-C4 carbonilo pueden estar sustituidos con un radical

seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 carbonilo, hidroxicarbonilo, mono- y dialquil C1-C4 amino, R5 representa metilo, R6 representa

- un grupo de fórmula -T-U en la que 15

T representa un grupo -CH2- y

U representa ● fenilo, furilo u oxazolilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4 y un grupo de fórmula -V-W en la que V representa un enlace, un grupo -CH2- o un grupo -CH=CH- y W representa un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 o hidroxicarbonilo,

● un grupo de fórmula -C (=O) -NH-SO2-Rb en la que Rb representa alquilo C1-C4 que puede estar

sustituido con trifluorometilo o Rb representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro o trifluorometilo, o ● un grupo de fórmula -C (=O) -NHRd en la que Rd representa fenilo que puede estar sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 o hidroxicarbonilo,

o R6 representa

- cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 carbonilo e hidroxicarbonilo, o

- un grupo -CH=CH- que está sustituido con alcoxi C1-C4 carbonilo o hidroxicarbonilo,

R7 representa trifluorometilo o nitro,

e Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 cada uno representa CH.

2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R2 es ciano.

3. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R4 es alcoxi C1-C4 carbonilo opcionalmente sustituido con hidroxi, o en la que R4 es alquil C1-C4 carbonilo, hiroxicarbonilo o ciano.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula general (IA)

en la que Z representa CH o N, y 10 R1, R3, R4 y R6 tienen el significado que se ha indicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

5. Procedimiento para sintetizar los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, por condensación de compuestos de fórmula general (II)

en la que A, R1 y R2 tienen el significado que se ha indicado en la reivindicación 1, 15 con compuestos de fórmula general (III)

en la que R4 y R5 tienen el significado que se ha indicado en la reivindicación 1, y compuestos de fórmula general (IV)

en la que R3, R7 y de Y1 a Y5 tienen el significado que se ha indicado en la reivindicación 1, para dar compuestos de fórmula general (IB)

en la que A, de R1 a R5, R7, y de Y1 a Y5 tienen el significado que se ha indicado en la reivindicación 1, seguido por hacer reaccionar los compuestos de fórmula general (IB) con compuestos de fórmula general (V)

en la que R6 tiene el significado que se ha indicado en la reivindicación 1, y X representa un grupo saliente,

en presencia de una base.

6. La composición que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y un diluyente farmacológicamente aceptable.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento de procesos inflamatorios, isquémicos y/o de remodelación, agudos y crónicos, que ocurren durante las enfermedades pulmonares o cardiovasculares.

8. El procedimiento de preparación de las composiciones de acuerdo con la reivindicación 6 y 7 caracterizado por que los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 junto con una o más sustancias vehículo o excipientes farmacológicamente seguras se llevan a una forma de aplicación adecuada seleccionada del grupo que consiste en las formas de aplicación por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, ótica o como un implante.

9. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de procesos inflamatorios, isquémicos y/o de remodelación, agudos y crónicos, que ocurren durante las enfermedades pulmonares o cardiovasculares.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el proceso es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio o desarrollo de insuficiencia cardiaca.