1-(3-fluorofenil)-5-metil-2(1H)-piridona cristalina, los procedimientos de preparación, composiciones y aplicaciones de la misma.

Una 1-(3-fluorofenil)-5-metil-2-(1H)-piridona cristalina, caracterizada por ser un cristal blanco en forma de agujaque no contiene agua ni disolvente de cristalización y por tener el cristal en el grupo espacial monoclínico P21/n conparámetros de celda unidad:

a ≥ 3,8512(2), b ≥ 20,2535(12), c ≥ 12,1628(6)A, ß ≥ 92,850 (5)° y el volumen de celdaV ≥ 947,53(9) Å3.

1. (3-Fluorofenil) -5-metil-2 (1H) -piridona cristalina, los procedimientos de preparación, composiciones y aplicaciones de la misma

Campo de la invención Esta invención se refiere a un compuesto de piridona cristalina, 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona (fluorofenidona, o conocida como "FFD") , la preparación y la aplicación de la misma.

Antecedentes de la invención La solicitud de patente china ZL 02114190.8 divulga compuestos de 1- (fenil sustituido) -5-metil-2- (1H) -piridona, en los que uno de los compuestos es FFD cuando n es 1, R es F y el sustituyente R está en la posición meta del grupo fenilo. También divulga el procedimiento para la preparación de compuestos de 1- (fenil sustituido) -5-metil-2- (1H) piridona, pero no divulga procedimientos de cristalización y purificación de la FFD. De acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente china, no se pudo obtener FFD cristalina de alta pureza.

En el Journal of Central South University (Medical Sciences) , 2004, vol. 29 (2) , se divulga un experimento con células para analizar el efecto de la FFD en la anti-fibrosis de células intersticiales renales, el resultado muestra que la FFD tiene un buen efecto en la la anti-fibrosis. En el documento WO 2008/131586 se divulgan anti-actividades de los compuestos de la familia de la 5-metil-1- (fenil sustituido) -2 (1H) -piridona. También se divulga en el documento CN 1386737A el procedimiento de fabricación de compuestos de 5-metil-1- (fenilo sustituido) -2 (1H) -piridona.

En los documentos CN 1846699A y US20070203203 se divulga que la FFD es útil para la prevención y el tratamiento de la fibrosis de tejidos y órganos de animales y del ser humano.

Hasta la fecha, no hay ningún informe sobre la preparación de la FFD cristalina.

Procedimientos para cristalizar compuestos orgánicos se han descrito en los siguientes documentos: J.A. Landgrebe, Theor y and Practice in the Organic Laborator y [Teoría y Práctica en el Laboratorio de Orgánica], 2ª edición, páginas 43-51, publicado por DC Health and Co., Lexington (1977) ; y A.S. Myerson, Handbook of Industrial Cr y stallization [Manual de cristalización industrial], páginas 1-101, publicado por Butterworth Heinemann, Stoneham (1933) .

Descripción detallada de la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto piridona cristalina, 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2 (1H) -piridona (fluorofenidona, o conocida como "FFD") . Los cristales del compuesto de piridona de esta forma tienen las propiedades necesarias para preparar o fabricar a gran escala composiciones para tratamiento.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar el compuesto de FFD cristalina.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprende el compuesto de FFD cristalina.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar la preparación y la aplicación de las composiciones que comprenden el compuesto de FFD cristalina para el tratamiento de la fibrosis de órganos como hígado, riñón, pulmón y similares y para reducir cicatrices de la piel.

Con el fin de alcanzar los objetivos de la presente invención, el compuesto de piridona cristalina 1- (3-fluorofenil) -5metil-2- (1H) -piridona (fluorofenidona, o conocida como "FFD") se caracteriza por ser un cristal blanco en forma de aguja que no contiene agua ni otros disolventes de cristalización. Su celda unidad pertenece al sistema monoclínico y tiene un grupo espacial de P21/n, donde a = 3, 8512 (2) , b = 20, 2535 (12) , c = 12, 1628 (6) A, º = 92, 850 (5) ° y el volumen de celda cristalina V = 947, 53 (9) Å3. Los patrones de difracción de rayos X de un monocristal de la FFD cristalina se muestran en la figura 1 y su celda unidad se muestra en la figura 2.

La FFD cristalina de la invención se caracteriza por utilizar radiación Cu-Ka. El patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 3 comprende picos expresados en grados 28 de 8, 7, 11, 2, 14, 4, 15, 1, 17, 4, 18, 9, 19, 5, 22, 7, 23, 9, 25, 5, 26, 3, 26, 7, 27, 3, 27, 8, 28, 8, 29, 6, 30, 5, 33, 4, 34, 3, 36, 1, 39, 2, 40, 6, 42, 6, 44, 6, 45, 2, 47, 1.

La curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la FFD cristalina de la invención se muestra en la figura 4 y su temperatura de transición endotérmica es 135, 2 °C.

Los experimentos de difracción realizados con la FFD cristalina de la presente invención se llevan a cabo en un difractómetro de rayos X de monocristal Bruker SMART 1000 CCD con monocromador de grafito en 150 (2) K. Se usa radiación MoKa (0, 071073 nm) y los datos se recogen en modo de exploración w/28. Los datos se procesan con un paquete de programas SAINT+ y se han corregido para los efectos de absorción mediante el uso de un programa SADABS. El grupo espacial se determina mediante la regla de extinción del sistema y se confirma por los resultados de refinamiento. Todas las estructuras cristalinas se resuelven con procedimientos directos usando el refinamiento de matriz completa de mínimos cuadrados de un programa SHELXS-97. Los átomos de hidrógeno se colocan en posiciones teóricas calculadas.

El procedimiento para preparar la FFD cristalina de la invención comprende las siguientes etapas de:

disolver en primer lugar 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona en un disolvente orgánico y formar la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina en forma de aguja blanca después de la evaporación del disolvente orgánico manteniéndolo en reposo. El rendimiento es de más de 85 %.

La solubilidad de la FFD aumenta significativamente desde 1, 41 a 1, 49 mg/ml (25 ± 1 °C) hasta 2, 44~2, 55 mg/ml (25 ± 1 °C) después de la cristalización. (El procedimiento de ensayo se realiza de acuerdo con el "Procedimiento de ensayo para determinar la solubilidad" de la Farmacopea china de 2005, la sección de ejemplo de la segunda parte, de la última línea de la primera página a la primera línea en la segunda.)

El disolvente orgánico es acetato de etilo, metanol, etanol acetona o similares.

La FFD cristalina de la invención tiene las propiedades necesarias para preparar o fabricar a gran escala composiciones para tratamiento. La FFD cristalina de la invención también tiene un punto de fusión bueno y buena fluidez y densidad a granel, lo que hace que sea más fácil de preparar y fabricar las composiciones que contienen la FFD cristalina. La presente invención puede eliminar o minimizar los subproductos generados durante el proceso de síntesis de la fabricación de la FFD, para producir una FFD de alta pureza que tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 % (p/p) . Por lo tanto, se puede evitar la costosa y larga purificación de cromatografía en columna de la FFD. Además, la FFD cristalina de la invención es una forma de FFD que tiene una vida de almacenamiento prolongada.

La presente invención puede usarse para preparar la dispersión sólida de la FFD cristalina para mejorar aún más la solubilidad en agua de la FFD cristalina, obtener el producto que tiene una alta eficacia y una buena uniformidad y para garantizar la composición final que tiene una elevada biodisponibilidad.

La dispersión sólida de la FFD cristalina de la invención comprende la FFD cristalina, un solubilizante y un material de base polimérico, en el que su relación en peso es 1:0, 1-0, 5:4-10.

El solubilizante es dodecilsulfato sódico, vitamina C, Tween-20, Tween-21, Tween-40, Tween-60, Tween-61, Tween65, Tween-80, Tween-81, Tween-85, Tween-120, Myrij, Brij, poloxámero, glicérido caprílico/cáprico (PEG-8) , 12hidroxiestearato de polietilenglicol de litio, éster del ácido esteárico polioxietilenado, aceite de ricino polioxietilenado, aceite de ricino polioxietilenado hidrogenado o lecitina.

El material de base polimérico es polietilenglicol (PEG4000, PEG6000) , goma xantana, PEG12000, PEG20000, PVPK90, PVP10000, PVP40000 o poloxámero 188.

Con el fin de aumentar más la solubilidad de la FFD cristalina, se puede añadir un co-disolvente tal como etanol, glicol, propilenglicol o glicerol, que está presente en una cantidad de 0, 1-0, 5 veces en peso con respecto al peso de la FFD cristalina.

El procedimiento para preparar la dispersión sólida de la FFD cristalina de la invención, comprende las siguientes etapas de:

calentar primero el material de base polimérico hasta la fusión (preferiblemente 80-120 °C) y después mezclar la FFD cristalina con el agente solubilizante, añadir la mezcla al material de base polimérico, solidificar la mezcla por enfriamiento rápido (preferiblemente en 5-20 minutos) a 20-35 °C y finalmente liofilizar la mezcla dando un polvo.

1. Una 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina, caracterizada por ser un cristal blanco en forma de aguja que no contiene agua ni disolvente de cristalización y por tener el cristal en el grupo espacial monoclínico P21/n con parámetros de celda unidad: a = 3, 8512 (2) , b = 20, 2535 (12) , c = 12, 1628 (6) A, = 92, 850 (5) ° y el volumen de celda V = 947, 53 (9) Å3.

2. La 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en grados 28 de 8, 7, 11, 2, 14, 4, 15, 1, 17, 4, 18, 9, 19, 5, 22, 7, 23, 9, 25, 5, 26, 3, 26, 7, 27, 3, 27, 8, 28, 8, 29, 6, 30, 5, 33, 4, 34, 3 , 36, 1, 39, 2, 40, 6, 42, 6, 44, 6, 45, 2 y 47, 1.

3. La 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizada porque su temperatura de transición endotérmica es 135, 2 °C.

4. Un procedimiento para preparar la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por disolver primero la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona en un disolvente orgánico y formar la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina tras evaporar el disolvente orgánico manteniéndolo en reposo.

5. El procedimiento de preparación de la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina según la reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico es acetato de etilo, metanol, etanol o acetona.

6. Una dispersión sólida de la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina, caracterizada por comprender la 1 (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, un solubilizante y un material base polimérico, en la que su relación en peso es de 1:0, 1-0, 5:4-10.

7. La dispersión sólida de la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina de la reivindicación 6, caracterizada por comprender además un co-disolvente, que está presente en una cantidad de 0, 1-0, 5 veces en peso con respecto al peso de la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina.

8. La dispersión sólida de la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina de la reivindicación 6 ó 7, en la que el agente solubilizante es dodecilsulfato sódico, vitamina C, Tween-20, Tween-21, Tween- 40, Tween-60, Tween-61, Tween-65, Tween-80, Tween-81, Tween-85, Tween-120, Myrij, Brij, poloxámero, glicérido caprílico/cáprico, 12hidroxiestearato de polietilenglicol de litio, éster del ácido esteárico polioxietilenado, aceite de ricino polioxietilenado, aceite de ricino polioxietilenado hidrogenado o lecitina.

9. La dispersión sólida de la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 68, en la que el material base polimérico es PEG4000, PEG6000, goma xantana, PEG12000, PEG20000, PVPK90, PVP10000, PVP40000 o poloxámero 188.

10. La 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el tratamiento de fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis pulmonar y fibrosis de otros órganos o para su uso en la reducción de las cicatrices de la piel.

11. La dispersión sólida de la 1- (3-fluorofenil) -5-metil-2- (1H) -piridona cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 6-9 para su uso en el tratamiento de fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis pulmonar y fibrosis de otros órganos o para su uso en la reducción de las cicatrices de la piel.