Uso de la Yessotoxina y sus derivados para el tratamiento y/o la prevención

de enfermedades metabólicas 5 La presente invención se encuentra dentro del campo de la biomedicina. Específicamente se refiere al uso de la yessotoxina y sus derivados para la elaboración de un medicamento, preferiblemente para la prevención o el tratamiento de enfermedades metabólicas, más preferiblemente del síndrome metabólico o la diabetes mellitus tipo 2. 1 O ESTADO DE LA TÉCNICA 15 20 Hay dos formas mayoritarias de diabetes. La diabetes tipo 1 se debe primordialmente a la destrucción de los islotes pancreáticos de células B de manera autoinmune, resultando en una deficiencia absoluta de insulina. Las personas con diabetes tipo 1 deben recibir insulina exógena para prevenir el desarrollo de cetoacidosis y poder sobrevivir. La frecuencia de este tipo de diabetes es muy baja en comparación con la diabetes tipo 2 que representa más del 90% de los casos globalmente. La diabetes tipo 2 se caracteriza por la resistencia a la insulina y/o por la secreción anormal de insulina en la que cualquiera de las 2 pueden predominar. Las personas con este tipo de diabetes no dependen de insulina exógena, pero pueden necesitarla para el control de los niveles de glucosa si esto no se consigue a través de la dieta o agentes hipoglucémicos. 25 La epidemia de diabetes que se está produciendo a nivel global principalmente con la diabetes tipo 2, y está teniendo lugar tanto desarrolladas como en vía de desarrollo. se en relaciona naciones 30 Aunque la diabetes tipo 2 es numéricamente más prevalente en la población general, la diabetes tipo 1 es la enfermedad crónica más común en niños. Pero, con el incremento de la diabetes tipo 2 en niños y adolescentes, esto puede revertirse en una o dos décadas siendo el tipo 2 la mayoritaria en muchos grupos étnicos y potencialmente en los grupos Europeices (esto es, descendientes de europeos) . 35 Alrededor de 285 millones de personas en todo el mundo sufren diabetes mellitus tipo 2 y sus comorbilidades asociadas. Se estima que la cantidad de personas afectadas se incremente en un 6, 5% anual alcanzándose 439 millones de personas afectadas para el año 2030. Tanto la morbilidad así como la mortalidad por diabetes son consecuencias de complicaciones microvasculares y macrovasculares. De los 285 millones de personas con diabetes, alrededor de medio millón mueren 5 anualmente a raíz de complicaciones asociadas a esta enfermedad, haciendo a la diabetes la quinta causa de muerte en países desarrollados. Estas estadísticas ilustran el fallo terapéutico de los fármacos contra la diabetes que actualmente están en el mercado para retrasar la progresión de esta enfermedad. También ilustran la necesidad continua de ampliar la investigación y el desarrollo de 1 O fármacos alternativos con mecanismos de acción nuevos que permitan retrasar la progresión de la enfermedad y las complicaciones asociadas. La mayoría de las muertes en personas con diabetes son a causa de aterosclerosis cardiovascular y cerebrovascular acelerada. La mortalidad atribuible a causas 15 cardiovasculares (eVO) se incrementa en 1 , 5-4, 5 veces mientras que la mortalidad por causas múltiples se incrementa 1, 5-2, 7 veces. La diabetes ha sido identificada como un factor de riesgo independiente por evo, aunque en personas con diabetes frecuentemente coexisten otros factores de riesgo como la obesidad, hipertensión y la dislipidemia. 20 El mayor riesgo de sufrir un evo se relaciona con la intolerancia a la glucosa (IGT) y con la diabetes. La IGT se define como hiperglucemia (con valores de glucosa intermedios entre normales y los correspondientes a la diabetes) luego del consumo de glucosa. Representa la etapa clave en la historia natural de la diabetes tipo 2 y 25 los individuos que la sufren están en un mayor riesgo que la población general de desarrollar diabetes. Aproximadamente el 40% de las personas con IGT progresan hacia la diabetes en los siguientes 5-1 O años. La IGT está relacionada frecuentemente con el síndrome metabólico (síndrome de resistencia a insulina) . Tanto la IGT así como la glucosa alterada en ayunas (IFG) son marcadores muy 30 potentes para el desarrollo de diabetes y están asociados con un incremento en el riesgo de sufrir evo. El algoritmo para el tratamiento de la diabetes revisado en 2008 por la Asociación

Americana de Diabetes y por la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes 35 recomienda la medicación tradicional con metformina, ya sea como mono-terapia o en combinación con sulfonilurea o insulina, como opciones preferidas en el nivel 1. Este algoritmo solo sugiere la adición de fármacos alternativos como la pioglitazona y la incretina como agentes de segunda línea en el nivel 2 (peor validado) . Sin embargo, estas medicaciones tradicionales han sido incapaces de retrasar el curso 5 progresivo de la diabetes, lo que se evidencia con la necesidad de incrementar la terapia multifarmacológica a lo largo del tiempo a fin de mantener un control adecuado de la glucemia (Lo MC, Lansang MC. 201 O. Am J Ther, ISSN: 1536- 3686) . Actualmente existen varias alternativas farmacológicas para el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes tipo 2. Las sulfonilureas producen la liberación de 1 O insulina en las células beta pancreáticas, las metiglinidas que ayudan al páncreas a producir insulina, las biguanidas (en esta categoría está incluida la metformina, que es generalmente el primer tipo de medicación que se utiliza para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2) reducen la liberación de glucosa del hígado e incrementan la captación de glucosa por los tejidos periféricos incluido el músculo 15 esquelético, las tiazolidinedionas también conocidas como glitazonas afectan los genes que responden a insulina aumentando la producción de los ARNm para las enzimas dependientes de insulina generando un mejor uso de la glucosa por parte de las células, los inhibidores de la alfa-glucosidasa que disminuyen la digestión y absorción del almidón en el intestino delgado, y los análogos de péptidos (análogos 20 y agonistas del péptido similar al glucagón, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 y los análogos de la amilina) que actúan a nivel de las incretinas. Debido a que los medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 tienen una eficacia limitada y efectos secundarios adversos, el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus con nuevos mecanismos de acción se hace 25 necesaria. La diabetes tipo 2 se considera actualmente epidémica debido al incremento de la obesidad y del estilo de vida sedentario. Varios estudios han demostrado convincentemente que la prevención de la diabetes tipo 2 es posible. El mejor 30 abordaje para prevenir la diabetes no está todavía del todo claro, pero existe evidencia abrumadora de que el 60% de los nuevos casos de diabetes pueden ser prevenidos o al menos retrasados a través de modificaciones en el estilo de vida y/o

por intervenciones farmacológicas en individuos de alto riesgo. La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por la incapacidad del organismo para utilizar eficientemente los nutrientes circulantes. En condiciones normales, en respuesta a la elevación de la glucosa en plasma, se secreta insulina en las células B de los islotes de Langerhans en el páncreas, promoviéndose la captación de 5 energía, el metabolismo, y el almacenamiento. La diabetes tipo 2 está precedida por el desarrollo de resistencia a insulina en tejidos blanco, pero las causas moleculares de su iniciación y progresión siguen sin estar establecidas claramente. La obesidad es el factor de riesgo más importante para el inicio de la resistencia a insulina, aunque otros factores genéticos y ambientales contribuyen. Los islotes 1 O compensan inicialmente la pérdida de sensibilidad a la insulina expandiendo la masa de células B y la capacidad secretora de insulina, pero con el tiempo, no pueden seguir compensando el estrés crónico del incremento en la demanda de insulina, produciéndose una pérdida de células B con la consecuente reducción de los niveles de insulina circulantes, a pesar de la continua resistencia a insulina 15 periférica, generándose... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (1) :

G

x-o Y-O 5 1 O (1) donde: X e Y se seleccionan independientemente entre H o -S03H, m puede ser O ó 1, n y n' se seleccionan independientemente entre O y 5, Z se selecciona entre H, un monosacárido u oligosacárido, ::::::::representa un enlace sencillo o doble, G es un grupo que se selecciona de entre los grupos de fórmula (11) a (IV) : R4 (11) (111) 15 (IV) 5 R1y R2se seleccionan independientemente entre -OH o alquilo C1-C5 ; R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C10 , alquenilo C1-C10 , -OH, -COOH, =0; R6 y R1 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C10 o alquenilo C1-C1º o amida, ::::::::representa un enlace sencillo o doble, 1 O para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades metabólicas. 2. Uso según la reivindicación 1, donde X e Y son -S03H. 15 3. Uso según la reivindicación 1, donde X es He Y es -S03H.

4. Uso según la reivindicación 1, donde X es -S03H e Y es H. 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde m es 1. 20 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde m es O. 7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde n es 1, 2 ó 3 y n' es O. 25 8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde n es O y n' es 1, 2 ó 3.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R1 es metilo y R2 es -OH. 30 10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde G es el grupo de fórmula (11) .

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 1 O, donde R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4 o -COOH. entre H, -OH ú =0. 5 13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 donde Rs se selecciona entre H, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4 o -OH. 14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde R6 se selecciona entre alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4 o amida. 1O 15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R1 es un alquilo C1-C4. 16. Uso según la reivindicación 1, donde X e Y son -S03 H, Z es H, n' es O, m es 1 y se representa por la fórmula (V) : G

(V)

donde: n se selecciona entre 1, 2 ó 3, 20 G se define en las reivindicaciones anteriores.

17. Uso según la reivindicación 16, donde G es el grupo de fórmula (11) .

es -OH.

19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, donde R3 es un grupo =CH2.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, donde R4 es H.

21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, donde Rs es un etileno.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto está en forma de sal.

23. Uso según la reivindicación anterior, donde la sal es de un alcalino o alcalinotérreo.

24. Uso según la reivindicación anterior, donde la sal es de sodio.

25. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (1) se selecciona de la lista que comprende: yessotoxina (YTX) .

4. hidroxi-YTX, 45, 46.

4. trinor-YTX, 45, 46.

4. trinorhormo-YTX, Homo-YTX, 450H-homo-YTX, Carboxi-YTX, Carboxihomo-YTX, 450H-carboxi-YTX, noroxo-YTX, noroxohomo-YTX.

4. epi-41-keto-YTX.

4. keto-YTX-1 , 3-enona, 41 a-homo-YTX, 41 a-homo-YTXamida, 44.

5. doOH-41 a-homo-YTX.

4. 0H-dinor-YTX.

4. oxotrinor-YTX, 41 a-homo-44-oxotrinor-YTX, 1-desulfo-YTX, 1-desulfocarboxihomo-YTX, 4-desulfocarboxihomo-YTX, 9-metil-41-ceto-YTX-1 , 3-enona, 9-metil-41 a-homo-YTX, 9-metil-41 a-homo-YTXamida, 44.

5. diOH-9-metil-41 a-homo-YTX, Nor-ring-A-YTX, nor-ring-A-41-keto-YTX, nor-ring-A-40-epi-41-keto-YTX, nor-ring-A-41-keto-YTX-1 , 3-enona, glicosiyessotoxina A (GYTX-A) , Protoceratina 111, Yessotoxin.

3. 0-[13-L-arabinofuranosyl- (5'---1 ") -13-L-arabinofuranosido, Protoceratin 11, Tri-glicosilyessotoxina y Protoceratin IV.

26. Uso según la reivindicación anterior, donde el compuesto es yessotoxina.

27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde la enfermedad metabólica es el síndrome metabólico.

29. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde la enfermedad metabólica es la diabetes mellitus tipo 2.

30. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde la enfermedad metabólica es la hipercolesterolemia que se manifiesta por altas concentraciones en sangre de LDL-colesterol.