Uso de la yesotoxina, análogos y derivados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y {be}-amiloide.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biomedicina y de la química farmaceútica. Específicamente, se refiere al uso la yesotoxina, sus derivados y análogos para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionados con niveles anormales de proteínas tau y {be}-amiloide, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.

Uso de la yesotoxina, análogos y derivados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y β-amiloide.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biomedicina y de la química farmacéutica. Específicamente, se refiere al uso la yesotoxina, sus derivados y análogos para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionados con niveles anormales de proteínas tau y β-amiloide, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.

Estado de la técnica anterior

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa de carácter progresivo, de origen todavía desconocido, y frente a la que actualmente no se puede ofrecer ningún tratamiento capaz de curarla o prevenirla. Dicha enfermedad afecta a entre el 5 y el 7% de las personas de más de sesenta y cinco años y es la causa de invalidez y dependencia más frecuente, en la actualidad, entre las personas de edad avanzada. Se estima que 8 millones de europeos están afectados por la enfermedad de Alzheimer y, teniendo en cuenta el envejecimiento de la población, se prevé que el número de enfermos se duplique en 2020 y triplique en 2050.

Esta enfermedad está caracterizada por una progresiva pérdida de memoria y de otras capacidades mentales a medida que las neuronas degeneran y diferentes zonas del cerebro se atrofian. A nivel neuropatológico la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la aparición de dos estructuras anormales que se acumulan en el cerebro. Estas estructuras son los depósitos amiloides y las placas neurofibrilares.

Los depósitos amiloides son fibras insolubles localizadas intra- y extracelularmente formadas por el péptido β-amiloide (βA), más concretamente por las formas βA40 y βA42, el cual es generado por la ruptura proteolítica de la proteína precursora de β-amiloide (APP) de forma secuencial por β-secretasas y γ-secretasas (Shirwany et al. 2007 Neuropsychiatric Disease and Treatment; 3, 597-612). Este péptido se encuentra de forma normal en el cerebro en cantidades pico o nanomolares. En dichas cantidades este péptido se encuentra en forma soluble. Cuando se da un incremento de β-amiloide por un procesamiento anómalo de la proteína precursora de β-amiloide (APP), este se vuelve insoluble dando lugar a la formación de los depósitos. Diversas mutaciones en la proteína precursora de β-amiloide se encuentran relacionadas con la enfermedad de Alzheimer debido al incremento o alteración de la transformación de APP en β-amiloide. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, los agregados de β-amiloide aparecen en regiones cerebrales específicas, desencadenando una respuesta inflamatoria, muerte neuronal y deterioro cognitivo progresivo. Este péptido β-amiloide, también ha sido implicado en defectos neuropatológicos en individuos con síndrome de Down.

Por su parte, las marañas neurofibrilares, en cambio, son filamentos intracelulares formados por la polimerización de la proteína tau, que de forma normal actúa como una proteína asociada a los microtúbulos de los axones neuronales. Estas estructuras, las cuales se acumulan en el citoplasma de las neuronas degeneradas, fueron denominadas "filamentos pareados helicoidales" o PHFs. Estos presentan características diferentes a los neurofilamentos y microtúbulos normales. El constituyente fundamental de los PHFs es la proteína tau fosforilada. La hiperfosforilación de tau es debida, bien a un incremento de la expresión de tau por lo que existe mayor cantidad de sustrato susceptible de ser fosforilado, o bien por una hiperfosforilación por parte de las kinasas. Esta fosforilación proteica aberrante de tau, se encuentra íntimamente relacionada con la agregación anómala de dicha proteína. Dicha hiperfosforilación de tau, en la actualidad, se encuentra implicada en unas 22 patologías entre las cuales destacan la enfermedad de Alzheimer, la demencia del lóbulo frontal (también llamada neurodegeneración frontotemporal), degeneración corticobasal, enfermedad de Pick y la enfermedad de Parkinson con demencia.

Inicialmente se desarrollaron estudios para tratar de dilucidar de forma independiente cual era la implicación tanto de tau como de β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Además, las primeras aproximaciones al tratamiento de la enfermedad, iban dirigidas a la mejora de los efectos de cada una de estas proteínas también de forma independiente. En la actualidad, los estudios llevados a cabo demuestran que ambas proteínas podrían estar relacionadas, ya que los depósitos amiloides pueden afectar diferentes vías moleculares que facilitan la fosforilación de tau y su posterior agregación (Blurton-Jones et al. 2006, Current Alzheimer Research, 3(5), 435-448). Además los depósitos amiloides pueden activar diversas quinasas específicas que aumentan la hiperfosforilación de la proteína tau y por ello la formación de marañas neurofibrilares. A pesar de dicha relación, otros estudios llevados a cabo, indican que la mejora de la alteración en una de las proteínas no tiene porque llevar unida la mejora de la otra, llegando en algunos casos incluso a empeorarla (Oddo et al., 2005. Proc Natl Acad Sci U.S.A, 102(8), 3046-51). Por ello es necesario realizar estudios en modelos que presenten ambas patologías de forma simultánea.

En la actualidad existen varios tratamientos para el Alzheimer que no permiten la curación de la enfermedad sino que actúan retardando el progreso de la misma. El único fármaco o medicamento aprobado para el tratamiento de la enfermedad cuando esta ya se encuentra en un desarrollo moderado o severo, es decir, en estadios avanzados de la misma, es la memantina, un antagonista no competitivo de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), que evita el efecto tóxico del glutamato a altas concentraciones, en neuronas. Otros compuestos, en este caso utilizados para evitar el desarrollo de la misma, son por ejemplo el donepezil o la rivastigmina, que actúan inhibiendo la acetilcolinesterasa, aumentando los niveles del neurotransmisor acetilcolina (A. Fisher 2008, Neurotherapeutics; 5:433- 442).

Todo esto encamina el futuro estudio de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas hacia la búsqueda de fármacos que actúen sobre ambas alteraciones y que por tanto lleven a una mejora completa de la enfermedad.

Actualmente, una de las fuentes más importantes de compuestos que pueden resultar útiles para la producción de fármacos es el medio marino. Aquí se han encontrado multitud de recursos bioquímicos que han demostrado ser de gran utilidad sanitaria como por ejemplo fármacos con actividad antitumoral. Dentro de estos compuestos, las ficotoxinas marinas pueden tener una gran aplicabilidad clínica debido a su gran diversidad y, por tanto, a los múltiples mecanismos de acción y respuestas celulares que desencadenan.

La yesotoxina fue aislada por primera vez en 1986 de la vieira Patinopecten yessoensis. Posteriormente se ha descrito que la yesotoxina es producida por los dinoflagelados Protoceratium reticulatum, Lingulodinium polyedrum y Gonyaulax spinifera. Esta ficotoxina presenta una estructura de polieter, y se engloba habitualmente dentro de las toxinas diarreicas puesto que se extrae de manera simultánea con estas toxinas aunque las yesotoxinas no producen diarrea (Paz et al., Marine Drugs 2008, 73-102). Aunque el mecanismo de acción de las yesotoxinas no está completamente caracterizado se ha descrito que su principal diana farmacológica es la activación de fosfodiesterasas (Alfonso et al., Biochemical Pharmacology, 2003, 193-208. Este compuesto no presenta toxicidad oral ni se han descrito daños en órganos después de la administración de yesotoxina (Paz et al., Marine Drugs 2008, 73-102). En la actualidad se conocen más de 40 análogos de la yesotoxina.

Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar un tratamiento efectivo que actúe sobre los 2 grandes elementos implicados en la progresión de enfermedades como el Alzheimer como son los depósitos de β-amiloide y la hiperfosforilación de tau.

Descripción de la invención

La yesotoxina es un compuesto polieter disulfatado que se extrae junto con las toxinas diarreicas, y de estructura química (II). Su fórmula es C₅₅H₈₂O₂₁S₂Na₂. Se trata de un compuesto de origen marino, producido por los dinoflagelados denominados... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I)

donde

X e Y se seleccionan independientemente entre H o SO₃H,

m puede ser 0 ó 1,

n y n' se seleccionan independientemente entre 0 y 5,

Z se selecciona entre H o un monosacárido u oligosacáridos,

el símbolo representa un enlace sencillo o doble,

G es un grupo que se selecciona de entre los grupos de fórmula (II) a (IV):

donde

R₁ y R₂ se seleccionan independientemente entre -OH o alquilo C₁-C₅;

R₃, R₄ y R₅ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C₁-C-₁₀, alquenilo C₁-C₁₀, -OH, COOH, O;

R₆ y R₇ se seleccionan independientemente entre alquilo C₁-C₁₀ o alquenilo C₁-C₁₀, amida,

o sus sales, isómeros o solvatos,

para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenera- tivas.

2. Uso según la reivindicación 1, donde X e Y son SO₃H.

3. Uso según la reivindicación 1, donde X es H e Y es SO₃H.

4. Uso según la reivindicación 1, donde X es SO₃H e Y es H.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde m es 1.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde m es 0.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde n es 1, 2 ó 3 y n' es 0.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde n es 0 y n' es 1, 2 ó 3.

9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R₁ es metilo y R₂ es OH.

10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde R₃ se selecciona entre H, alquilo C₁-C₄ o alquenilo C₁-C₄ o COOH.

11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde R₄ se selecciona entre H, OH, O.

12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde R₅ se selecciona entre H, alquilo C₁-C₄, alquenilo C₁-C₄, OH.

13. Uso de un compuesto de fórmula (V)

donde

n se selecciona entre 1, 2 ó 3,

G es un grupo que se selecciona de entre los grupos de fórmula (II) a (IV):

donde

R₁ y R₂ se seleccionan independientemente entre -OH o alquilo C₁-C₅;

R₃, R₄ y R₅ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C₁-C₁₀, alquenilo C₁-C₁₀, -OH, -COOH, =O;

R₆ y R₇ se seleccionan independientemente entre alquilo C₁-C₁₀ o alquenilo C₁-C₁₀;

el símbolo representa un enlace sencillo o doble,

o sus sales, isómeros o solvatos,

para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenera- tivas.

14. Uso según la reivindicación 13, donde G es el grupo de fórmula (II).

15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14 donde R₁ es metilo y R₂ es OH.

16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 donde R₃ se selecciona entre H, alquilo C₁-C₄, alquenilo C₁-C₄ o COOH.

17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 donde R₄ se selecciona entre H, OH, O.

18. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 donde R₅ se selecciona entre H, alquilo C₁-C₄, alquenilo C₁-C₄, OH.

19. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 donde R₆ se selecciona entre alquilo C₁-C₄, alquenilo C₁-C₄ o amida.

20. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 donde R₇ es un alquilo C₁-C₄.

21. Uso de un compuesto que se selecciona de la lista que comprende: Yesotoxina (YTX), 45-hidroxi-YTX, 45, 46, 47-trinor-YTX, 45, 46, 47-trinorhormo- YTX, Homo-YTX, 45OH-homo-YTX, Carboxi-YTX, Carboxihomo-YTX, 45OH-carboxi-YTX, noroxo-YTX, noroxohomo-YTX, 40-epi-41-keto-YTX, 41-keto-YTX-1,3-enona, 41a-homo-YTX, 41a-homo-YTXamida, 44, 55-doOH-41 a-homo-YTX, 45-OH-dinor-YTX, 44-oxotrinor-YTX, 41 a-homo-44-oxotrinor-YTX, o sus sales, isómeros o solvatos, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

22. Uso de un compuesto que se selecciona de la lista que comprende: 1-desulfo-YTX, 1-desulfocarboxihomo-YTX, 4-desulfocarboxihomo-YTX, o sus sales, isómeros o solvatos, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

23. Uso de un compuesto que se selecciona de la lista que comprende: 9-metil-41-ceto-YTX-1,3-enona, 9-metil-41a-homo-YTX, 9-metil-41a-homo-YTXamida, 44, 55-diOH-9-metil-41a-homo-YTX, o sus sales, isómeros o solvatos, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenera- tivas.

24. Uso de un compuesto que se selecciona de la lista que comprende: Nor-ring-A-YTX, nor-ring-A-41-keto-YTX, nor-ring-A-40-epi-41-keto-YTX y nor-ring-A-41-keto-YTX-1,3-enona, o sus sales, isómeros o solvatos, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

25. Uso de un compuesto que se selecciona de la lista que comprende: glicosiyesotoxina A (GYTX-A), Protoceratina III, Yesosoxina 32-O-[β-L-arabinofuranosyl-(5'rightarrow1'')-β-L-arabinofuranosido, Protoceratin II, Tri-glicosilyesotoxina y Protoceratin IV, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

26. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 donde la enfermedad neurodegenerativa está relacionada con niveles anormales de proteínas β-amiloide y/o hiperfosforilación de tau.

27. Uso de un compuesto según la reivindicación 26 donde la enfermedad relacionada con el incremento de β-amiloide se selecciona de la lista que comprende: esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, demencia vascular, angiopatía amiloidea cerebral relacionada con proteínas priónicas y enfermedad de Creutzfeldt Jacobs.

28. Uso de un compuesto según la reivindicación 26 donde la enfermedad relacionada con hiperfosforilación de tau se selecciona de la lista que comprende: demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada a tauopatía sistémica múltiple, degeneración corticobasal y degeneración lobular frontotemporal o enfermedad de Pick.

29. Uso de un compuesto según la reivindicación 26 donde la enfermedad relacionada con el incremento de β-amiloide e hiperfosforilación de tau se selecciona de la lista que comprende: Alzheimer, trastornos o déficits cognitivos moderados, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch, angiopatía amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos, degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia de gránulos argirófilos y enfermedad familiar de Gerstmann-Straussler-Scheinker.