Uso de inhibidores de EDG2 para el tratamiento de la artritis reumatoide.

La presente invención se refiere al nuevo uso de inhibidores de EDG2 para el tratamiento de la artritis reumatoide, particularmente en aquellos pacientes que presentan niveles elevados de moléculas proinflamatorias a pesar de haber sido tratados con antiinflamatorios, es decir, que no responden a dichos tratamientos.

Uso de inhibidores de EDG2 para el tratamiento de la artritis reumatoide.

La presente invención se enmarca en el campo de la Biología Molecular, la Biología Celular, la Biotecnología y la Biomedicina. La presente invención se refiere al uso de inhibidores de EDG2 para el tratamiento de la artritis reumatoide, particularmente en aquellos pacientes que presentan niveles elevados de moléculas proinflamatorias a pesar de haber sido tratados con antiinflamatorios.

Estado de la técnica anterior

La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a las articulaciones periféricas y cursa con dolor, inflamación y, en muchos casos, incapacidad funcional, consecuencia de la destrucción progresiva del cartílago y hueso de las articulaciones afectas (Firestein GS; Nature 2003, 423:356-61; Huber LC et al. Rheumatology 2006, 45:669-675; Pope RM. Nature Rev Immunol 2002, 2:527-535).

La AR se caracteriza por la hiperplasia de los sinoviocitos residentes y por la infiltración de células inflamatorias del torrente circulatorio. Los sinoviocitos y las células inflamatorias secretan interleuquinas, quimioquinas, moléculas de adhesión y metaloproteasas que perpetúan la inflamación. La hiperplasia sinovial es un factor decisivo en la destrucción articular y hay evidencias que parecen indicar que el mecanismo responsable de dicha hiperplasia es la resistencia a la apoptosis de las células sinoviales. Estudios in vitro e in vivo han mostrado que solamente un pequeño porcentaje de células sinoviales sufren apoptosis dependiente del ligando de Fas, TNFα (del inglés "tumor necrosis factor α") y TRAIL (del inglés "TNF-related apoptosis-inducing ligand"), a pesar de expresar receptores de muerte celular (Baier A et al. Curr Opin Rheumatol 2003, 15:274-279; Korb A et al. Apoptosis 2009, 14:447-454).

La apoptosis es un proceso muy regulado y fundamental en muchas situaciones fisiológicas. Se pueden distinguir dos vías principales, la vía extrínseca, mediante la activación de receptores de muerte, y la vía intrínseca o mitocondrial. En la vía extrínseca, la unión de FasL, TNFα y TRAIL a sus receptores lleva al reclutamiento de FADD (del inglés "Fas associated Death Domain") y pro-caspasa-8, los cuales forman el DISC (del inglés "Death-Inducing Signalling Complex"), donde la caspasa-8 se activa. A su vez, la caspasa-8 activa la caspasa-3, que causa finalmente la fragmentación del ADN y la muerte celular. La vía mitocondrial se induce en situaciones de hipoxia, privación de factores de crecimiento y exposición a drogas citotóxicas, llevando a la liberación del citocromo c y a la activación de caspasa-9 mediada por Apaf-1 (del inglés "Apoptosis protease-activating factor-1") (Ashkenazi A. et al. Science 1998, 281:1305-1308; Green DR et al. Science 2004, 305:626-629; Wajant H. Science 2002, 296:1635-1636).

En los últimos años se han desarrollado nuevos tratamientos biológicos basados en la inhibición de citoquinas inflamatorias como TNFα, interleuquina 1 (IL-1) e interleuquina 6 (IL-6), que han permitido prevenir en muchos casos la progresión de la enfermedad hacia la destrucción del cartílago y hueso. Sin embargo, alrededor de un 40% de los pacientes no responden a estas terapias y, en un porcentaje aún mayor, la respuesta es parcial (Chen YF et al. Health Technol Assess, 2006, 10(42): iii-iv, xi-xiii, 1-229.; Rubbert-Roth A et al. Arthritis Res Ther 2009, 11 Sup 1 :S1).

El receptor de ácido lisofosfatídico 1 (LPA1; LPAR1, EDG2, Gpcr26, GPR26, Mrec1.3, rec.1.3, vzg-1, VZG1) es un receptor acoplado a proteínas G que en humanos está codificado por el gen LPAR1 o EDG2. Nochi y colaboradores (J. Immunology, 2008, 181 (7):5111-9) han descrito que el receptor de ácido lisofosfatídico 1 (LPAR1 o EDG2) se expresa en altos niveles en los sinoviocitos de pacientes con AR y que la unión del ácido lisofosfatídico (LPA) a este receptor activa la expresión de la ciclooxigenasa 2, una molécula implicada en la inflamación. Además, Zhao C y colaboradores (Mol Pharmacol, 2008; 73:587-600) han mostrado que la unión del LPA a este receptor también induce, en sinoviocitos de pacientes con AR, la secreción de otras citoquinas inflamatorias como IL-6 e IL-8. Mototani y colaboradores (Hum Mol Genet. 2008, 15; 17(12):1790-7) han descrito que determinados polimorfismos en el gen EDG2 aumentan la probabilidad de padecer osteoartritis de rodilla. Ikegawa y Mototani (EP2153847A1) han descrito el uso de agentes inhibitorios de EDG2 para el tratamiento de una variedad de afecciones que cursan con destrucción del cartílago y el hueso, entre las que se menciona la artritis reumatoide. Estos autores describen el efecto antiinflamatorio de los agentes inhibitorios de EDG2 y proponen su uso para disminuir la inflamación en todos aquellos pacientes que sufran enfermedades del cartílago y el hueso.

La mayor parte de los tratamientos de la AR, tanto farmacológicos como biológicos, están dirigidos a disminuir la inflamación, por lo que aquellos pacientes que no responden a tratamientos antiinflamatorios no disponen de ninguna solución. Por ello, se necesita un nuevo enfoque terapéutico para controlar la enfermedad en la totalidad de los pacientes con AR, incluidos aquellos que no responden a tratamientos antiinflamatorios.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere al nuevo uso de inhibidores de EDG2 para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), particularmente en aquellos pacientes que presentan niveles elevados de moléculas proinflamatorias tras el tratamiento con antiinflamatorios, es decir, que no responden a dichos tratamientos.

Los autores de la presente invención han demostrado que la inhibición de EDG2 corrige la hiperplasia de los sinoviocitos en un ambiente inflamatorio, con TNFα elevado, el cual media la apoptosis de dichas células. Por tanto, los autores de la presente invención han demostrado que la inhibición de EDG2 es eficaz para mejorar la evolución clínica de la AR en un ambiente inflamatorio donde hay niveles elevados de moléculas inflamatorias y, más concretamente, donde hay niveles elevados de TNFα.

Además, los autores de la presente invención han observado que la inhibición de EDG2 no corrige la inflamación, y por tanto no disminuye los niveles de las moléculas inflamatorias.

Por tanto, la presente invención pretender aportar una solución al tratamiento de la AR de forma específica en aquellos pacientes que no responden a las terapias convencionales, conocidas en el estado de la técnica, y cumplen con los requisitos especificados a lo largo de la invención relacionados con los niveles de moléculas proinflamatorias, aportando con ello al campo de la técnica una herramienta muy útil en la solución de un problema todavía sin resolver. Así pues, el uso de los inhibidores de EDG2 en este tipo de pacientes supone una mejora de la calidad de vida de los mismos, aspecto que hasta la fecha ha permanecido desatendido.

En este sentido, la presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica (en adelante composición farmacéutica de la invención) que comprende al menos un inhibidor de una proteína cuya secuencia tiene al menos un 95% de identidad con SEQ ID NO: 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de la AR. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende al menos un inhibidor de una proteína cuya secuencia tiene al menos un 97%, más preferiblemente un 98%, aún más preferiblemente un 99% de identidad con SEQ ID NO: 1. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende al menos un inhibidor de una proteína cuya secuencia es SEQ ID NO: 1.

SEQ ID NO: 1 es la secuencia de aminoácidos del receptor de ácido lisofosfatídico 1 o EDG2 de humano. Las secuencias de aminoácidos de EDG2 de chimpancé, vaca, perro, ratón, rata y gallo presentan una alta homología con la secuencia de humano, como muestra la tabla 1.

El término "inhibidor" se refiere a una sustancia o molécula capaz de reducir o eliminar la actividad del receptor EDG2, bien bloqueando su función o bien reduciendo su presencia.

La... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición farmacéutica que comprende al menos un inhibidor de una proteína cuya secuencia tiene al menos un 95% de identidad con SEQ ID NO: 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, donde dicho inhibidor es el antagonista del receptor EDG2, ki16425.

2. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación anterior para el tratamiento de la artritis reumatoide de pacientes que presentan mayor cantidad de al menos una molécula proinflamatoria, respecto de un control, a pesar de haber sido tratados con al menos un agente antiinflamatorio.

3. Uso según la reivindicación anterior donde la molécula proinflamatoria es TNF.

4. Uso según la reivindicación anterior donde la molécula proinflamatoria es TNFα.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración oral o parenteral.

6. Uso según la reivindicación anterior donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración intravenosa.

7. Uso según la reivindicación anterior donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración intraarticular.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el medicamento además comprende un excipiente farmacológicamente aceptable.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el medicamento además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el medicamento además comprende otra sustancia activa.