USO DE COMPUESTOS DITERPENOIDES COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS Y ANTITUMORALES.

USO DE COMPUESTOS DITERPENOIDES COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS Y ANTITUMORALES La presente invención se refiere al uso de unos compuestos diterpenoides seco- S oxacassanos aislados de Acacia schaffneri con actividad antitumoral y antiinflamatoria. Por tanto, la presente invención se podría englobar dentro del campo farmacéutico. ESTADO DE LA TÉCNICA 10 El cáncer es un término general empleado para nombrar a más de cien enfermedades diferentes, que pueden afectar a cualquier parte del organismo. Estas enfermedades se caracterizan por la generación rápida de células anormales que proliferan más allá de los límites ordinarios y pueden invadir zonas adyacentes 15 y diseminarse a otros órganos. El cáncer continúa siendo una enfermedad temible y, a pesar del progreso científico, a medida que aumenta la esperanza de vida, el problema tiende a agudizarse. Según la OMS, el cáncer constituye una de las principales causas de muerte en el mundo. De las 58 millones de muertes registradas en 2005, el 13% (7.6 millones) se debieron al cáncer. Las patologías 20 que más contribuyen a la mortalidad anual son las de pulmón (1, 3 millones de muertes) ; estómago (casi 1 millón) ; hígado (662 000) ; colon (655 000) , y mama (502 000) . Más del 70% de las muertes en 2005, tuvieron lugar en países de bajos y medianos ingresos. Se prevé que el número siga aumentando hasta los 9 millones en 2015 y 11.4 millones en 2030. Los tipos más frecuentes en el hombre 25 son de pulmón, estómago, hígado, colon y recto y en la mujer, los de mama, pulmón y estómago. La mortalidad por cáncer en los países desarrollados (año 2005) , fue del14%. También se predice un aumento en los próximos años. La OMS hace las mismas previsiones para el 2020. 30 Son numerosas las evidencias capaces de explicar la predisposición al cáncer en determinado grupo de pacientes. En este sentido, los datos clínicos observados desde hace tiempo demuestran la conexión entre cáncer e inflamación; ya Virchov, en el siglo XIX, sugirió que la inflamación crónica podría influir en la aparición de tumores. Sin embargo, los mecanismos que conectan ambos procesos están 35 empezando a valorarse y conocerse actualmente. Este redescubrimiento podría ser atribuido a los datos epidemiológicos que identifican la inflamación crónica como el factor de riesgo más importante para diversos tipos de tumores; infección/inflamación se asocian al 15-20% de las muertes por cáncer e incluye la infección por virus de la hepatitis B y C y el carcinoma hepatocelular, Helicobacter 5 py/ori y la mayoría de los cánceres gástricos, la inflamación de la vías aéreas de causa múltiples y el cáncer de pulmón, o la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) con el cáncer de colorectal (CCR) . En la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos, los Productos Naturales han sido 1O tradicionalmente un sitio común de investigación, al que se unen las estrategias de la Química Orgánica Sintética. La historia de los productos naturales continuó a través de las civilizaciones hasta el siglo XX. Durante este siglo y hasta hoy, han sido una fuente importante de nuevos medicamentos. Las estadísticas son claras; cerca de la mitad de los medicamentos en mercado, son de origen natural o 15 derivados de éstos. El siglo XXI, mantiene a los productos naturales en la palestra y no se discute su potencial como fuente de sustancias medicinales. Newman y Cragg, del Instituto Nacional de Cáncer, Estados Unidos (Newman DJ, Cragg GM Natural J Nat Prod, 2007, 70, 461-477) , realizaron un estudio detallado acerca de la importancia de los productos naturales como fuentes de nuevos fármacos en los 20 últimos 25 años. Particularmente en el área de los anticancerosos en uso, encontraron que el 47% son de origen natural o derivados directos, y hasta el 70%, podrían considerarse estructuralmente emparentados con los compuestos naturales. Sus conclusiones son claras: las contribuciones de los productos naturales como fuentes de estructuras novedosas, aunque no necesariamente 25 como medicamento final, son muy válidas y vigentes. Los autores recomiendan la continuidad del estudio multidisciplinario en el campo del descubrimiento de fármacos, combinado con metodologías de síntesis parcial, total o combinatoria. La búsqueda de compuestos bioactivos que presenten baja toxicidad, que no desarrollen resistencia, con precio asequible y de amplio espectro, es una 30 necesidad. Con las estrategias adecuadas, los productos naturales son un verdadero "pozo de sorpresas" y fuente de compuestos base para el desarrollo, "copia" o modificación estructural de sustancias con cualidades terapéuticas

mejoradas. 5 Por otro lado, algunos compuestos de origen natural han sido aislados desconociendo si poseen o no actividad biológica, como por ejemplo algunos diterpenoides seco-oxacassanos que han sido aislados de Acacia jacquemontii (Joshi KC, et al., Tetrahedron 1979, 35, 1449-1453) . DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 1O Los inventores de la presente invención han encontrado que algunos de estos compuestos diterpenoides seco-oxacassanos tiene actividad antiinflamatoria y antitumoral. Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de fórmula general (1) para la elaboración de un medicamento: uso del

(1) donde: R1

es un grupo alquilo (C1-C4) o un aldehído (-CHO) ; R2

se selecciona de entre una cetona (=0) , un hidroxilo (-OH) o un alcohol (C1-C4) , preferiblemente R2 es un grupo cetona o hidroxilo, 20 cuando R1 es un metilo, R2 es un grupo cetona o alcohol; y ==== representa un enlace que puede ser sencillo o doble;

El término "alquilo" se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales

o ramificadas, sustituidas o no sustituidas, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,

25 por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tert-butilo o sec-butilo, preferiblemente se selecciona de entre un alquilo CrC2, más preferiblemente el grupo alquilo es un metilo. Opcionalmente el grupo alquilo puede estar sustituido por un grupo aldehído o un grupo hidroxilo.

El término "alcohol" se refiere en la presente invención a grupos alquilo, como los definidos anteriormente, que contienen entre 1 y 3 átomos de carbono y que además contienen un grupo hidroxilo (-OH) en sustitución de un átomo de 5 hidrógeno enlazado de forma covalente. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (1) , y más concretamente, los compuestos específicos pertenecientes a esta fórmula general anteriormente descrita pueden incluir isómeros, incluyendo isómeros ópticos o 1 O enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por cualquier experto en la materia. 15 En una realización preferida el compuesto de la invención es de fórmula (5S, 7R, 8R, 9R, 1 OS) -7, 8-seco-7, 8-oxacassa-13, 15-dien-7-ol-17-aldehído) o (5S, 8R, 9R, 1 OS) -7, 8-seco-7, 8-oxacassa-13, 15-dien-7-ona) . 20 Según los experimentos descritos en la presente invención, los compuestos de fórmula general (1) serían útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con el aparato digestivo y más concretamente enfermedades inflamatorias o tumorales. 25 Estos compuestos de la invención resolverían numerosas enfermedades inflamatorias que muestran un desequilibrio de mediadores e incremento de citoquinas proinflamatorias, destacando el factor TNF-a, como son la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal. 30 Por tanto, un segundo aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (1) descrito anteriormente para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide, pero preferiblemente para enfermedades inflamatorias... [Seguir leyendo]

1. Uso del compuesto de fórmula general (1) :

5 1 O (1) donde: R1 es un grupo alquilo (C1-C4) o un aldehído; R2se selecciona de entre una cetona, un hidroxilo o un alcohol (C1-C4) , cuando R1 es un metilo, R2 es una cetona o alcohol; y === representa un enlace que puede ser sencillo o doble; para la elaboración de un medicamento. 15 2. Uso del compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es un alquilo (C1-C2) .

3. Uso del compuesto según la reivindicación 2, donde R1 es un metilo. 4. Uso del compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es un aldehído. 20 5. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 es un grupo cetona. 25 6. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, donde R2 es un hidroxilo.

7. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dichos compuestos son de fórmula: (58, 7R, 8R, 9R, 1 OS) -7, 8-seco-7, 8-oxacassa-13, 15-dien-7-ol-17-aldehído) ; y (5S, 8R, 9R, 10S) -7, 8-seco-7, 8-oxacassa-13, 15-dien-7-ona) .

8. Uso del compuesto de fórmula general (1) descrita según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

9. Uso del compuesto según la reivindicación 8, donde las enfermedades inflamatorias se pueden seleccionar de entre enfermedades inflamatorias intestinales o artritis reumatoide.

10. Uso del compuesto de fórmula general (1) descrita según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de cáncer.

11. Uso del compuesto según la reivindicación 1 O, donde en dichos compuestos R2 es un grupo cetona.

12. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, donde el cáncer es de colon.

13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general

(1) según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, que además comprende un principio activo.