Una combinación de compuesto E, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables:

ácido nicotínico o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de la HMG CoA reductasa.

Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas

Antecedentes de la invención

La niacina o ácido nicotínico (ácido piridin-3-carboxílico) es un fármaco conocido habitualmente por su efecto deelevar los niveles en suero de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) . No obstante, el ácido nicotínico confrecuencia se asocia con vasodilatación cutánea, que en ocasiones se denomina rubor. Este efecto secundario seproduce por la liberación inducida por el ácido nicotínico de la prostaglandina D2 en la piel y es tan intenso quemuchos pacientes interrumpen el tratamiento con ácido nicotínico. La presente invención se refiere al tratamiento deaterosclerosis, dislipidemias, diabetes y afecciones relacionadas a través de la administración de ácido nicotínico u otro agonista de los receptores del ácido nicotínico en combinación con un compuesto que reduzca o elimine lavasodilatación cutánea que, en caso contrario, se produce, tal como un tratamiento que puede progresar sin unrubor sustancial. En seres humanos, esto se consigue mediante la administración de ácido nicotínico o de unagonista de los receptores del ácido nicotínico y un compuesto que antagoniza el receptor DP.

Con la prostaglandina D2 interaccionan diferentes subtipos de receptores. Un receptor de la prostaglandina D2 sedenomina “DP” y otro receptor de la prostaglandina D2 se conoce como “CRTH2”. La presente invención usa elantagonismo del receptor DP para prevenir, minimizar o reducir el rubor que se puede producir en caso contrario.

En consecuencia, un objetivo de la presente invención es eliminar o reducir el rubor sustancial (su frecuencia y/ointensidad) como efecto secundario durante el tratamiento de seres humanos por aterosclerosis, dislipidemia, diabetes y afecciones relacionadas usando ácido nicotínico u otro agonista de los receptores del ácido nicotínico.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una terapia de combinación para la aterosclerosis queminimice los efectos secundarios en general.

Otro objetivo más es proporcionar una composición farmacéutica de combinación fija para uso oral.

Éstos y otros objetivos serán evidentes a partir de la descripción que se proporciona en este documento.

Sumario de la invención

Se proporciona un procedimiento de tratar la aterosclerosis en un paciente humano que necesite dicho tratamientoque consiste en administrar al paciente ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo u otro agonista del receptor deácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que son eficaces para tratar la aterosclerosis enausencia de rubor sustancial.

Breve descripción de las figuras

La invención se ilustra en relación con las figuras adjuntas al presente documento, en las que:

La Figura 1 es un gráfico que muestra que el Compuesto D inhibe la vasodilatación inducida por la prostaglandina D2 en ratones;

La Figura 2 es un gráfico que muestra que el Compuesto D inhibe la vasodilatación inducida por el ácidonicotínico en ratones.

La Figura 3 es un gráfico que muestra que otros compuestos seleccionados inhiben la vasodilatación inducidapor el ácido nicotínico en ratones.

Descripción detallada de la invención

La niacina o ácido nicotínico (ácido piridin-3-carboxílico) es un fármaco habitualmente conocido por su efecto deelevación de los niveles de proteínas de alta densidad (HDL) , así como por otras alteraciones beneficiosas del perfillipídico (disminución de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , lipoproteínas de baja densidad (LDL) , triglicéridos, ácidos grasos libres (AGL) y lipoproteína (a) [Lp (a) ]) . El ácido nicotínico eleva los niveles de HDLcuando se administra a seres humanos a dosis terapéuticamente eficaces, tales como aproximadamente 50 mg atan elevadas como de 8 gramos al día. No obstante, el ácido nicotínico con frecuencia se asocia con vasodilatacióncutánea, también denominada rubor. El rubor normalmente conlleva un enrojecimiento de la piel, acompañado porcalor, picor o irritación. Puede ser extremadamente desagradable y puede ser tan intenso que muchos pacientes interrumpen el tratamiento con ácido nicotínico. La presente invención se refiere al tratamiento, prevención o inversión de la aterosclerosis y las demás enfermedades y afecciones que se describen en este documento, conácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista de los receptores de ácido nicotínico sin rubor sustancial. Enseres humanos, esto se consigue mediante la administración de ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista de los receptores de ácido nicotínico y un compuesto antagonista del receptor DP, lo que previene, reduce ominimiza el efecto rubor en frecuencia y/o intensidad.

Al menos hay dos receptores que interaccionan con la prostaglandina D2, que se denominan “DP” y "CRTH2". Lapresente invención atañe principalmente a ácido nicotínico o agonistas de los receptores de ácido nicotínico usadosen combinación con antagonistas del receptor DP.

Un aspecto de la invención que es de interés es un procedimiento de tratamiento de la aterosclerosis en un pacientehumano que necesite tal tratamiento que consiste en administrar al paciente ácido nicotínico o su sal o solvato, uotro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que son eficaces paratratar la aterosclerosis en ausencia de rubor sustancial.

Otro aspecto de la invención que es de interés se relaciona con un procedimiento de elevación de los niveles séricosde HDL en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácido nicotínico

o su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP, siendo dichacomposición eficaz para elevar los niveles séricos de HDL en el paciente en ausencia de rubor sustancial.

Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento de tratamiento de la dislipidemia en unpaciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácido nicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que soneficaces para tratar la dislipidemia en ausencia de rubor sustancial.

Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento de reducción de los niveles séricos deVLDL o LDL en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácidonicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP encantidades que son eficaces para reducir los niveles séricos de VLDL o LDL en el paciente en ausencia de ruborsustancial.

Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento de reducción de los niveles séricos detriglicéridos en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácidonicotínico o su sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP encantidades que son eficaces para reducir los niveles séricos de triglicéridos en el paciente en ausencia de ruborsustancial

Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento de reducción de los niveles séricos deLp (a) en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente ácido nicotínico osu sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades queson eficaces para reducir los niveles séricos de Lp (a) en el paciente en ausencia de rubor sustancial. Como se usaen este documento, Lp (a) se refiere a lipoproteína (a) .

Un aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a cada uno de los procedimientos que se describenen lo que antecede, en los que se usa ácido nicotínico o su sal o solvato. Más particularmente de interés es el usode ácido nicotínico. En otro aspecto más que es de interés, el antagonista del receptor DP modula de forma selectivael receptor DP en cantidades que son eficaces para reducir o prevenir el efecto de rubor en el paciente.

Otro aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a cada uno de... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de compuesto E, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables:

Compuesto E

ácido nicotínico o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de la HMG CoA reductasa.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la HMG CoA reductasa se selecciona de lovastatina, simvastatina, ácido abierto dihidroxi de simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la HMG CoA reductasa es 10 simvastatina.

4. Una combinación de acuerdo con cualquier reivindicación previa para usar en terapia.

5. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el tratamiento de unaafección seleccionada de la aterosclerosis, el aumento de los niveles séricos de HDL, el tratamiento de la dislipidemia, la reducción de los niveles séricos de VLDL o LDL, la reducción de los niveles séricos de

triglicéridos o la reducción de los niveles séricos de lipoproteína (a) .

6. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el tratamiento de unaafección seleccionada de aterosclerosis y dislipidemia.

7. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el tratamiento de una afección de la reivindicación 5 de 6 en ausencia de rubor sustancial.

8. El uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para tratar una afección de la reivindicación 5 o 6.

9. El uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación deun medicamento para tratar una afección de la reivindicación 5 o 6.

10. El uso de una composición farmacéutica constituida por una combinación de una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar una afección de la reivindicación 5 o 6.

11. El uso de una composición farmacéutica constituida por una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para trataruna afección de la reivindicación 5 o 6 en ausencia de rubor sustancial

INHIBICIÓN POR EL COMPUESTO D DE LA VASODILATACIÓN INDUCIDA POR PROSTAGLANDINA D2 EN RATONES

INHIBICIÓN POR EL COMPUESTO D DE LA VASODILATACIÓN INDUCIDA POR ÁCIDO NICOTÍNICO EN RATONES