PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS TÉCNICO PARA LA PREPARACIÓN DE PROPENOL.

Procedimiento de síntesis técnico para la preparación de tropenol El invento se refiere a un nuevo procedimiento técnicamente aplicable, para la preparación de tropenol, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos. Antecedentes del invento El compuesto tropenol se conoce del estado actual de la técnica y presenta la siguiente estructura química: El compuesto puede encontrar aplicación como compuesto de partida para la preparación farmacológica de valiosos compuestos. Por ejemplo, a este respecto se pueden citar los compuestos bromuro de tiotropio, bromuro de ipratropio o también BEA2108. Estas estructuras farmacológicamente valiosas se caracterizan por las siguientes estructuras químicas: Bromuro de tiotropio Bromuro de ipratropio BEA2108 En virtud de la elevada eficacia de los compuestos anteriormente citados, es necesario que éstos sean accesibles con la mayor pureza posible mediante eficientes procedimientos de síntesis. Especialmente, el requisito de elevada pureza, el cual por lo general se tiene que cumplir en los compuestos aplicables terapéuticamente, presupone una medida de impurezas lo más baja posible en los compuestos de partida. Si como compuestos de partida se utilizan ya materiales que contienen una proporción relativamente elevada de impurezas, entonces la purificación del producto final resulta frecuentemente difícil, puesto que las impurezas introducidas al principio frecuentemente tampoco son fáciles de separar, sin más, en posteriores etapas de síntesis y, si acaso, sólo bajo grandes pérdidas de rendimiento. Esto es especialmente el caso, cuando los productos secundarios o, respectivamente, impurezas que aparecen se diferencian estructuralmente sólo en pequeña medida de los respectivos productos principales. Aberle et al. (Tetrahedron Letters, vol. 42, páginas 1975 1977, 2001) describe diferentes alcaloides de tropano, los cuales se prepararon mediante modificaciones estructurales del producto natural, ya obtenible, escopolamina. El procedimiento de preparación comprende la reacción de isocianatos con 6,7-dehidrotropina, a partir de la cual se obtuvieron diferentes uretanos. La aminación reductora de tropinona y la subsiguiente reacción con isocianatos proporcionaron ureas especiales. La inversión según Mitsunobu del alcohol C-3 de tropina proporcionó el éster epimérico. Bremner et al. (Tetrahedron Letters, vol. 37, nº 1, páginas 97 100, 1996) describe otro enfoque para la preparación de derivados de alcaloides de tropano. El procedimiento conforme a Bremner discurre a través de una reacción por transposición de Meisenheimer a la cabeza de puente de derivados de alcaloides de propano. Hayakawa et al. (Journal of American Chemical Society, vol. 100, nº 6, páginas 1786 1790, 1978) describe una síntesis de alcaloides de tropano a través de la reacción de polibromo cetona-hierro carbonilo. 2   Finalmente, el documento EP-A-0 418 716 describe un procedimiento para la preparación de bromuro de tiotropio, el cual, sin embargo, no discurre a través de las etapas intermedias (IV) y (V) de acuerdo con la invención. Ante estos antecedentes, es misión del presente invento poner a disposición un procedimiento de síntesis, el cual permita el acceso técnico al tropenol, preferentemente en forma de una de sus sales por adición de ácidos, con gran rendimiento y, sobre todo, con gran pureza. Descripción detallada del invento El problema definido anteriormente se soluciona por el invento que se describe a continuación. Por lo tanto, el presente invento se refiere a un procedimiento técnico para la preparación de tropenol de la fórmula (I) eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, caracterizado porque ésteres escopínicos de la fórmula (II) en la cual R significa un radical seleccionado de alquilo(C1-C 4) y alquilen(C 1-C 4)-fenilo, los cuales pueden estar sustituidos, cada uno, con hidroxi o alcoxi(C 1-C 4), eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, así como eventualmente en forma de sus hidratos, se reducen en un disolvente adecuado mediante cinc en presencia de sales metálicas activantes, preferentemente sales de hierro o cobre activantes y, a continuación, se saponifican utilizando bases adecuadas para dar tropenol de la fórmula (I). Por alquilo (C1-C4) se entienden, en el marco del presente invento, grupos alquilo ramificados o no ramificados con hasta 4 átomos de carbono. Se pueden citar, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y tercbutilo. Por alquilen (C1-C4)-fenilo se entiende, en el marco del presente invento, fenilo unido a través de un puente alquileno, ramificado o no ramificado, con hasta 4 átomos de carbono. Por ejemplo, se pueden citar bencilo, fenil-2-etilo, fenil-1-etilo, fenil-3-propilo, fenil-2-propilo, etc. Tanto los grupos alquilo (C1-C4) como los grupos alquilen (C1-C4)-fenilo, siempre que no se defina de otro modo, pueden estar sustituidos con uno o varios grupos hidroxi y/o grupos alquiloxi (C1- C4). El presente invento se refiere, preferentemente, a un procedimiento para la preparación de tropenol de la fórmula (I), eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, caracterizado porque como derivado de escopina de la fórmula (II) se puede utilizar escopolamina de la fórmula (II') 3   (II') eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, así como eventualmente en forma de los hidratos. Conforme al invento, para llevar a cabo el procedimiento para la preparación de tropenol se puede proceder como sigue. En un recipiente de reacción adecuado se dispone previamente el disolvente, preferentemente bajo atmósfera de gas inerte, de modo particularmente preferido bajo nitrógeno. Como disolventes adecuados se pueden considerar conforme al invento alcoholes seleccionados del grupo compuesto por metanol, etanol e isopropanol o agua, prefiriéndose conforme al invento la utilización de agua. Por cada mol de compuesto de la fórmula (II) empleado, se utilizan conforme al invento entre 0,25 y 5, preferentemente entre 0,5 y 3 litros y, de modo especialmente preferido, entre 0,75 y 1,5 litros de disolvente. En el disolvente dispuesto previamente se introduce, bajo fuerte agitación, cinc, preferentemente en forma de polvo de cinc, de modo particularmente preferido polvo de cinc con un tamaño medio de partículas de < 80 µm y, de modo particularmente preferido, de < 70 µm. Por cada mol de compuesto de la fórmula (II) empleado, es necesario el empleo de al menos 1 mol de cinc. Sin embargo, conforme al invento el cinc se emplea en exceso. Preferentemente, por cada mol de compuesto de la fórmula (II) empleado, se utilizan 1,2 a 3,5 moles y, de modo particularmente preferido, 1,5 a 3,0 moles de cinc. En una forma de realización particularmente preferida del procedimiento conforme al invento se utilizan 1,8 a 2,5 moles de cinc por cada mol de compuesto de la fórmula (II) empleado. Después de la adición de cinc puede ser necesario emprender una activación de éste. Ésta se puede efectuar por adición de HI, HBr o, por ejemplo, HCl. Preferentemente, como agente de activación se emplea HI, preferentemente en forma de soluciones acuosas y, de modo particularmente preferido, en forma de soluciones acuosas concentradas. Por cada mol de compuesto de la fórmula (II) empleado puede ser necesaria, por ejemplo, la adición de 0,05-0,25 moles, preferentemente de 0,08 a 0,2 moles de agente de activación. Eventualmente, puede ser útil, antes de la adición de los agentes de activación, incrementar la temperatura de la mezcla dispuesta. Preferentemente se calienta entonces a una temperatura superior a 50°C, preferentemente a 55-90°C y, de modo particularmente preferido, a 60-80°C. A continuación tiene lugar la adición de las sales metálicas a la suspensión de cinc, en el disolvente utilizado, eventualmente activada mediante uno de los agentes anteriormente citados. Como sales metálicas que se pueden emplear en el marco del presente invento cabe citar las sales de hierro (preferentemente sales de hierro(III)) o de cobre (preferentemente sales de cobre(II)), preferentemente sus halogenuros. Como sal de hierro se aplica preferentemente FeCl3. Sin embargo, en el marco del presente invento se utilizan de modo particularmente preferido sales de Cu (II), seleccionadas del grupo CuCl2, CuI2, CuBr2 y complejos de CuBr2sulfuro de dimetilo, otorgándose una importancia particular, conforme al invento, a CuBr2. Por cada mol de compuesto de la fórmula (II) empleado se añaden siempre, conforme al invento, cantidades subestequiométricas de la sal metálica, preferentemente 0,01 a < 1 mol de sal metálica. Preferentemente, por cada mol de compuesto de partida (II) empleado, se utilizan 0,05 a 0,5 moles y, de modo particularmente preferido, 0,075 a 0,2 moles de sal metálica. La sal metálica se puede aportar a la suspensión... [Seguir leyendo]

caracterizado porque, en una primera etapa, ésteres escopínicos de la fórmula (II) en la cual R significa un radical seleccionado de alquilo (C1-C4) y alquilen (C1-C4)-fenilo, los cuales pueden estar sustituidos, cada uno, con hidroxi o alcoxi (C1-C4), eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, así como eventualmente en forma de sus hidratos, se reducen en un disolvente adecuado mediante cinc en presencia de sales metálicas activantes y, al mismo tiempo, se saponifica utilizando bases adecuadas para dar tropenol de la fórmula (I) y éste, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, en una segunda etapa, se hace reaccionar con un éster de la fórmula (III) para dar éster tropenólico de la fórmula (IV) 12   éste, en una tercera etapa, se oxida a éster escopínico de la fórmula (V) y éste, en una cuarta etapa, mediante bromuro de metilo se cuaterniza para dar bromuro de tiotropio. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como derivado de escopina de la fórmula (II) encuentra aplicación escopolamina de la fórmula (II) eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, así como eventualmente en forma de los hidratos. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque, en una primera etapa, se dispone previamente cinc en un disolvente adecuado, en una segunda etapa, eventualmente después de la activación mediante un reactivo de activación adecuado, tiene lugar la adición de la sal metálica, en una tercera etapa se añade el compuesto de la fórmula (II), eventualmente en forma de una de sus sales por adición de ácidos y/o hidratos y, en una cuarta etapa, se saponifica la función éster mediante una base adecuada y, finalmente, se aísla el compuesto de la fórmula (I), eventualmente en forma de una de sus sales por adición de ácidos. 4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque como sales metálicas pasan a emplearse sales de Fe(III) o de Cu(II). 13 (II')   5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque las sales se seleccionan del grupo FeCl 3, CuCl 2, CuI 2, CuBr 2 y complejo CuBr 2-sulfuro de dimetilo, preferentemente CuBr 2. 14