Un compuesto seleccionado de los compuestos de fórmula (V):

y sales,

hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butil o, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;

R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo;

R3 es hidrógeno; y

R4 es hidrógeno.

Profármacos de carbamato de aciloxialquilo, procedimientos de síntesis y uso.

1. Campo técnico

Las divulgaciones de la presente memoria se refieren en general a profármacos de carbamato de aciloxialquilo de ácido (±) -4-amino-3- (4-clorofenil) butanoico y análogos del mismo, a composiciones farmacéuticas de los mismos, a procedimientos de preparación de profármacos de ácido (±) -4-amino-3- (4-clorofenil) butanoico y análogos de los mismos y a procedimientos de uso de profármacos de ácido (±) -4-amino-3- (4-clorofenil) butanoico y análogos de los mismos y de composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar diversas enfermedades o trastornos. Las divulgaciones de la presente memoria se refieren a aquellos profármacos adecuados para administración oral y para administración oral usando formas de dosificación de liberación prolongada.

2. Antecedentes

El ácido (±) -4-amino-3- (4-clorofenil) butanoico (baclofeno) (1) , es un análogo del ácido gammaaminobutírico (concretamente GABA) , que activa selectivamente receptores GABAB, dando como resultado la hiperpolarización neuronal. Los receptores GABAB están localizados en las láminas I-IV de la médula espinal, donde terminan las fibras sensoras primarias. Estos receptores acoplados con proteína G activan la conductancia por canales iónicos selectivos de K + y pueden reducir las corrientes mediadas por canales de Ca2 + en ciertas neuronas. El baclofeno tiene un efecto inhibidor presináptico sobre la liberación de neurotransmisores excitatorios y actúa también postsinápticamente reduciendo la activación neuronal motora (véanse Bower y , Trends Pharmacol. Sci. 1989, 10, 401 - 407; Misgeld y col., Prog. Neurobiol. 1995, 46, 423 - 462) .

Existen muchos ejemplos de compuestos que tienen afinidad agonista o parcialmente agonista por receptores GABAB e incluyen ciertos aminoácidos, ácidos aminofosfónicos, ácidos aminofosfínicos, ácidos aminofosfonosos y ácidos aminosulfínicos tales como, por ejemplo, ácido 4-amino-3- (2-clorofenil) butanoico;

ácido 4-amino-3- (4-fluorofenil) butanoico; ácido 4-amino-3-hidroxibutanoico; ácido 4-amino-3- (4-clorofenil) -3-hidroxifenilbutanoico; ácido 4-amino-3- (tien-2-il) butanoico; ácido 4-amino-3- (5-clorotien-2-il) butanoico;

ácido 4-amino-3- (5-bromotien-2-il) butanoico; ácido 4-amino-3- (5-metiltoluen-2-il) butanoico; ácido 4-amino-3- (2-imidazolil) butanoico; ácido 4-guanidino-3- (4-clorofenil) butanoico; ácido (3-aminopropil) fosfonoso;

ácido (4-aminobut-2-il) fosfonoso; ácido (3-amino-2-metilpropil) fosfonoso; ácido (3-aminobutil) fosfonoso; ácido (3-amino-2- (4-clorofenil) propil) fosfonoso; ácido (3-amino-2- (4-clorofenil) -2-hidroxipropil) fosfonoso; ácido (3-amino-2- (4-fluorofenil) propil) fosfonoso; ácido (3-amino-2-fenilpropil) fosfonoso; ácido (3-amino-2-hidroxipropil) fosfonoso; ácido (E) - (3-aminopropen-1-il) fosfonoso; ácido (3-amino-2-ciclohexilpropil) fosfonoso; ácido (3-amino-2-bencilpropil) fosfonoso; ácido [3-amino-2- (4-metilfenil) propil]fosfonoso; ácido [3-amino-2- (4-trifluorometilfenil) propil]fosfonoso; ácido [3-amino-2- (4-metoxifenil) propil]fosfonoso; ácido [3-amino-2- (4-clorofenil) -2-hidroxipropil]fosfonoso; ácido (3-aminopropil) metilfosfínico; ácido (3-amino-2-hidroxipropil) metilfosfínico; ácido (3-aminopropil) (difluorometil) fosfínico; ácido (4-aminobut-2-il) metilfosfínico; ácido (3-amino-1-hidroxipropil) metilfosfínico; ácido (3-amino-2-hidroxipropil) (difluorometil) fosfínico; ácido (E) - (3-aminopropen-1-il) metilfosfínico; ácido (3-amino-2-oxopropil) metilfosfínico; ácido (3-aminopropil) hidroximetilfosfínico; ácido (5-aminopent-3-il) metilfosfínico; ácido (4-amino-1, 1, 1-trifluorobut-2-il) metilfosfínico; ácido 3-aminopropilsulfínico; ácido (3-amino-2- (4-clorofenil) propil) sulfínico; ácido (3-amino-2-hidroxipropil) sulfínico; ácido (2S) - (3-amino-2-hidroxipropil) sulfínico; ácido (2R) - (3-amino-2-hidroxipropil) sulfínico; ácido (3-amino-2-fluoropropil) sulfínico; ácido (2S) - (3-amino-2-fluoropropil) sulfínico; ácido (2R) - (3-amino-2-fluoropropil) sulfínico; y ácido (3-amino-2-oxopropil) sulfínico.

El efecto farmacológico principal del baclofeno en mamíferos es la reducción del tono muscular; y el fármaco se usa frecuentemente en el tratamiento de la espasticidad. La espasticidad está asociada al daño en el tracto corticoespinal y es una complicación común de enfermedades neurológicas. Las enfermedades y afecciones en que la espasticidad puede ser un síntoma destacado incluyen parálisis cerebral, esclerosis múltiple, apoplejía, lesiones cerebrales y de médula espinal, lesión cerebral traumática, anoxia y enfermedades neurodegenerativas.

Los pacientes con espasticidad se quejan de rigidez, espasmos involuntarios y dolor. Estos espasmos dolorosos pueden ser espontáneos o desencadenados por un estímulo sensorial mínimo, tal como tocar al paciente.

El baclofeno es útil para controlar la enfermedad de reflujo gastroesofágico (van Herwaarden y col., Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16, 1655 - 1662; Ciccaglione y col., Gut 2003, 52, 464 - 470; Andrews y col., patente de EE.UU. nº 6.117.908; Fara y col., publicación internacional nº WO02/096404) ; en el fomento de la abstinencia de alcohol en alcohólicos (Gessa y col., publicación internacional nº WO01/26638) ; en el fomento del abandono del tabaquismo (Gessa y col., publicación internacional nº WO01/08675) ; en la reducción de la tendencia a la adicción de agentes estupefacientes (Robson y col., patente de EE.UU. nº 4.126.684) ; en el tratamiento de la emesis (Bountra y col., patente de EE.UU. nº 5.719.185) y como antitusivo para el tratamiento de la tos (Kreutner y col., patente de EE.UU. nº 5.006.560) .

[0006] El baclofeno puede administrarse por vía oral o mediante suministro intratecal mediante una bomba programable implantada quirúrgicamente. El fármaco se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y tiene una semivida de eliminación de aproximadamente 3 - 4 horas. El baclofeno se metaboliza parcialmente en el hígado pero se excreta en gran medida intacto por los riñones. La corta semivida del baclofeno requiere una administración frecuente, con regímenes de dosificación oral típicos en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 80

mg de tres o cuatro dosis divididas al día. Resultan concentraciones plasmáticas de baclofeno de aproximadamente 80 a aproximadamente 400 ng/ml a partir de estas dosis terapéuticamente eficaces en pacientes (Katz, Am. J. Phys. Med. Rehabil. 1988, 2, 108 - 116; Krach, J. Child Neurol. 2001, 16, 31 - 36) . Cuando el baclofeno se administra por vía oral, la sedación es un efecto secundario, particularmente a dosis elevadas. Son otros efectos secundarios por baclofeno encontrados habitualmente: alteración de la función cognitiva, confusión, pérdida de memoria, mareo, debilidad, ataxia e hipotensión ortostática.

La administración intratecal se recomienda a menudo para pacientes que encuentran intolerables los efectos adversos del baclofeno oral. El uso intratecal de baclofeno permite un tratamiento eficaz de la espasticidad con dosis menores de 1/100 de las requeridas por vía oral, puesto que la administración directamente al espacio subaracnoideo espinal permite un acceso inmediato a los sitios del receptor GABAB en el asta posterior de la médula espinal. Sin embargo, la implantación quirúrgica de una bomba es inconveniente y pueden surgir una serie de complicaciones mecánicas y médicas (por ejemplo, desplazamiento del catéter, doblez o bloqueo, fallo de bomba, sepsis y trombosis venosa profunda) . La suspensión repentina de la terapia de baclofeno (por ejemplo, en casos de fallo mecánico) puede causar síntomas de abstinencia graves tales como alucinaciones, confusión, agitación y convulsiones (Sampathkumar y col., Anesth. Analg. 1998, 87, 562 - 563) .

[0008] Aunque el producto baclofeno prescrito clínicamente (Lioresal™) está disponible solo como racemato, la actividad agonista del receptor GABAB reside enteramente en un enantiómero, el R- (-) -baclofeno (2) (también llamado L-baclofeno) .

El otro isómero, S-baclofeno, en realidad antagoniza la acción del R-baclofeno en los receptores GABAB y su actividad antinociceptiva en médula espinal de rata (Terrence y col., Pharmacology 1983, 27, 85 - 94; Sawynok y col. Pharmacology 1985, 31, 248 - 259) . El R-baclofeno administrado por vía oral se ha reseñado que es aproximadamente 5 veces más potente que el baclofeno racémico administrado por vía oral,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de los compuestos de fórmula (V) :

y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo; R3 es hidrógeno; y R4 es hidrógeno.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno, metilo, n-propilo o isopropilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es isopropilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que la estereoquímica en el carbono en el que están 15 ligados R2 y R3 está en configuración S y el compuesto es sustancialmente un diastereómero.

6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que la estereoquímica en el carbono en el que están ligados R2 y R3 está en configuración R y el compuesto es sustancialmente un diastereómero.

7. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es isopropilo y la estereoquímica en el carbono en el que están ligados R2 y R3 está en configuración S y el compuesto es sustancialmente un diastereómero.

20 8. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es isopropilo y la estereoquímica en el carbono en el que están ligados R2 y R3 está en configuración R y el compuesto es sustancialmente un diastereómero.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de fórmula (VI) :

y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R2 es hidrógeno, metilo, n-propilo o isopropilo.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R2 es isopropilo.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que R2 y R3 son diferentes y el compuesto es sustancialmente un diastereómero.

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que el carbono en el que están ligados R2 y R3 es de configuración S.

15. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que el carbono en el que están ligados R2 y R3 es de configuración R.

16. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que el carbono en el que están ligados R2 y R3 es de configuración S y el compuesto es sustancialmente un diastereómero.

17. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que el carbono en el que están ligados R2 y R3 es de configuración R y el compuesto es sustancialmente un diastereómero.

18. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R1 es isopropilo y la estereoquímica en el carbono en el que están ligados R2 y R3 es de configuración S y el compuesto es sustancialmente un diastereómero.

19. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R1 es isopropilo y la estereoquímica en el carbono en el que están ligados R2 y R3 es de configuración R y el compuesto es sustancialmente un diastereómero.

20. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: ácido 4-[ (1isobutanoiloxiisobutoxi) carbonilamino]- (3R) - (4-clorofenil) butanoico y 4-[ (1-isobutanoiloxiisobutoxi) carbonilamino] (3R) - (4-clorofenil) butanoato de sodio.

21. Un compuesto según la reivindicación 20, que es ácido 4-[ (1-isobutanoiloxiisobutoxi) carbonilamino] (3R) - (4-clorofenil) butanoico.

22. Un compuesto según la reivindicación 20, que es 4-[ (1-isobutanoiloxiisobutoxi) carbonilamino]- (3R) - (4clorofenil) butanoato de sodio.

23. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: ácido 4-{[ (1S) isobutanoiloxiisobutoxi]carbonilamino}- (3R) - (4-clorofenil) butanoico y 4-{[ (1S) -isobutanoiloxiisobutoxi]carbonilamino} (3R) - (4-clorofenil) butanoato de sodio.

24. Un compuesto según la reivindicación 23, que es ácido 4-{[ (1S) -isobutanoiloxiisobutoxi]carbonilamino} (3R) - (4-clorofenil) butanoico.

25. Un compuesto según la reivindicación 23, que es 4-{[ (1S) -isobutanoiloxiisobutoxi]carbonilamino}- (3R) (4-clorofenil) butanoato de sodio.

26. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: ácido 4-{[ (1R) isobutanoiloxiisobutoxi]carbonilamino}- (3R) - (4-clorofenil) butanoico y 4-{[ (1R) -isobutanoiloxiisobutoxi]carbonilamino} (3R) - (4-clorofenil) butanoato de sodio.

27. Un compuesto según la reivindicación 26, que es ácido 4-{[ (1R) isobutanoiloxiisobutoxi]carbonilamino}- (3R) - (4-clorofenil) butanoico.

28. Un compuesto según la reivindicación 26, que es 4-{