Derivados de levodopa, y composicones y usos de la misma.

Un compuesto de fórmula (II): **Fórmula**

un estereoisómero del mismo,

un enantiómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, unhidrato del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en el que:

n es un número entero de 2 a 4;

cada R1 está seleccionado independientemente entre hidrógeno, un alquilo C1-3 de cadena lineal y unalquilo C1-3 ramificado;

R3 y R4 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, -C(O)OR7, -C(O)R7, y -(CR8R9)OC(O)R10;

R5 está seleccionado de fenilo y fenilo sustituido, en el que uno o más de los sustituyentes estáseleccionado de halo, -CN, -NO2, -OH, alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6;

R7 está seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo,ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y bencilo, en el que el anillo arilo del grupo bencilo está opcionalmentesustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, -NO2, -OH, alquilo C1-6 y alcoxiloC1-6;

R8 y R9 está seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-16, arilo C5-8, y arilalquilo C6-10;y

R10 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-10, arilo C5-8 y alcoxilo C1-15.

Derivados de levodopa, y composiciones y usos de la misma

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos con n.º 60/577.087, presentada el 4 de junio de 2004.

Las realizaciones de la presente invención se refieren a derivados de levodopa y composiciones de derivados de levodopa.

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad incapacitante progresiva que afecta a una de cada 1.000 personas y tiene lugar en general en personas por encima de la edad de 50 años. Los pacientes con la enfermedad de Parkinson tienen una deficiencia de la dopamina neurotransmisora en el cerebro como resultado de la interrupción de la ruta nigroestrial provocada por la degeneración de la sustancia nigra. La levodopa (L–dopa o L–3, 4– dihidroxifenilalanina) , un precursor inmediato de la dopamina, es el fármaco más comúnmente prescrito para el tratamiento de esta enfermedad.

Tras la administración oral, la levodopa se absorbe rápidamente a través de un aminoácido transportador presente en el intestino delgado superior. Debido a la estrecha distribución de este sistema transportador, la ventana disponible para la absorción de levodopa es limitada y el grado de absorción puede depender de la tasa a la que el fármaco pasa a través del tracto gastrointestinal superior. Aproximadamente un 35 % de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica como levodopa intacta después de la administración oral en pacientes (Sasahara, 1980, J. Pharm. Sci., 69, 261) . La biodisponibilidad absoluta de la levodopa depende de la dosis, debido a la saturación de la ruta de transporte activo. Los niveles de levodopa en plasma deben valorarse cuidadosamente para cada paciente para conseguir la actividad terapéutica óptima. Si la concentración de levodopa es demasiado baja en el plasma (y, consiguientemente, en el cerebro) el paciente puede experimentar una vuelta de los síntomas de la enfermedad de Parkinson (rigidez, temblores, bradicinesia) . Por otro lado, las fluctuaciones motoras pueden volverse un efecto secundario significativo si los niveles de fármaco en plasma son demasiado elevados. Las fluctuaciones no controladas en los niveles de levodopa en plasma pueden contribuir en gran medida a la incidencia de las fluctuaciones “on–off” (discinesias) . El control más efectivo del parkinsonismo se observa cuando los niveles de levodopa en plasma se mantienen en un estrecho intervalo, por ejemplo, por infusión intraduodenal continua.

Una vez que se ha absorbido, la levodopa se convierte rápidamente en dopamina mediante la L–aminoácido aromático descarboxilasa (AADC) en los tejidos periféricos (por ejemplo, intestinos e hígado) . Se ha conocido que el metabolismo intestinal de la levodopa es la fuente principal de la pérdida de primer paso del fármaco. En los pacientes, sólo el 1 % de la dosis administrada alcanza intacta el sistema nervioso central, siguiendo el transporte a través de la barrera hematoencefálica mediante el transportador de aminoácidos neutros. Por esta razón, la levodopa se administra normalmente junto con un fármaco diseñado para inhibir su descarboxilación periférica, tal como carbidopa o benserazida. Cuando se administra con carbidopa, la cantidad de levodopa intacta en plasma aumenta y, de este modo, más levodopa se vuelve disponible para su transporte en el sistema nervioso central, en el que ésta se convierte en dopamina. La carbidopa y la benserasida no cruzan por sí mismas la barrera hematoencefálica en un grado significativo y, por lo tanto, no inhiben la conversión requerida de la levodopa en dopamina en el cerebro.

La biodisponibilidad oral de la levodopa a partir de las formulaciones convencionales de levodopa/ carbidopa (por ejemplo, Sinemet®) es de un 84–99 % (Physician’s Desk Reference) . El periodo de semidesintegración de la levodopa en el plasma de los pacientes es de aproximadamente 50 min cuando se administra solo, o de 1 a 2 horas cuando se da con carbidopa. Por esta razón, el fármaco debe administrarse tres o más veces al día.

Una formulación de levodopa/ carbidopa (Sinemet® CR) prevista para proporcionar una liberación controlada de ambos fármacos está disponible en el mercado. Sinemet® CR está diseñado para la liberación tanto de levodopa como de carbidopa a lo largo de un periodo de 4–6 horas. Sin embargo, la absorción de levodopa se limita al intestino delgado y la biodisponibilidad resultante de la levodopa a partir de Sinemet® CR se reduce en relación con el producto de liberación inmediata. En la mayor parte de los casos, debe darse también Sinemet® CR más de dos veces al día para conseguir un nivel terapéutico de la levodopa. Las formulaciones de liberación prolongada y retardada que liberan un fármaco a lo largo de unos periodos de aproximadamente 10–24 horas y, por lo tanto, liberan gran parte de la carga de fármaco en el intestino grueso, no han sido efectivas para administrar levodopa, debido a que la levodopa se absorbe mal desde el intestino grueso. Una formulación de recubrimiento entérico simple de la levodopa condujo a unos efectos secundarios gastrointestinales aumentados (nauseas) , pero no mejoró la absorción. Se ha descrito una formulación de liberación sostenida de levodopa/ carbidopa que emplea un sistema de administración de matriz hinchable (Geomatrix) para retener el fármaco en el estómago (información de licencia de productos de Genta Jago, junio de 1997) . Sin embargo, esta formulación se diseñó para ser bioequivalente a la formulación de Sinemet® CR comercialmente disponible y, por lo tanto, no proporciona el fin deseado de un régimen de dosificación de una o dos veces al día.

Se ha propuesto el uso de derivados de éster simples de la levodopa para mejorar la farmacocinética del fármaco (patentes de los Estados Unidos con n.os 5.017.607; 4.826.875; 4.873.263; 4.771.073; 4.663.349; 4.311.706; patente

de Japón con n.º JP58024547; Juncos y col., 1987, Neurology, 37:1242; y Cooper y col., 1987, J. Pharm. Pharmacol., 39:627–635; Dumont, publicación internacional PCT WO–A–8604579; y Bundgaard y col., publicación internacional PCT WO–A–8801615) . Se ha descrito una formulación oral de metil éster de levodopa (Levomet®, CHF 1301) (Chiesi Pharmaceuticals) . El etil éster de levodopa (TV–1203) se encuentra bajo investigación clínica como una terapia potencial para el parkinsonismo cuando se administra conjuntamente con carbidopa (patente de los Estados Unidos con n.º 5.607.969) . Se ha descrito una formulación de celulosa sostenida de etil éster de levodopa en una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y un polímero de carboxivinilo (patente de los Estados Unidos con n.º 5.840.756) . Sin embargo, la administración oral de esta formulación a adultos sanos previamente tratados con carbidopa produjo un periodo de semidesintegración terminal de levodopa en plasma de sólo 2 h, comparable a la de Sinemet® CR.

Se ha descrito un éster de pivaloilo de levodopa (NB–355) (patente europea con n.º 0309827) . Tras la administración oral de NB–355, no se observó eliminación o aumento rápido alguno de la levodopa y el periodo de duración fue prolongado, mientras que los niveles de levodopa fueron bajos. Se ha descrito el potencial para usar derivados de éster de la levodopa para potenciar la absorción rectal del fármaco (patentes de los Estados Unidos con n.os 4.663.349; 4.771.073; y 4.873.263) . Cabe destacar que se ha mostrado que la absorción de ésteres alquílicos simples de levodopa es mayor a continuación de la absorción rectal que a continuación de una dosificación oral (Fix, y col., Pharm. Res., 1989, 6:501–5; Fix, y col., Pharm. Res., 1990, 4:384–7) . Este efecto se atribuye a la abundancia disminuida de esterasas en el intestino grueso en relación con el intestino delgado. Por lo tanto, podría esperarse que la administración selectiva de un derivado de levodopa al intestino grueso en una formulación de liberación sostenida proporcionase una mayor biodisponibilidad oral y una exposición prolongada al fármaco.

Se ha descrito una serie de derivados de la levodopa que contienen éster de ácido glicólico (Wermuth, patente de los Estados Unidos con n.º 4.134.991) . Se han descrito también conjugados de lípidos de la levodopa para facilitar la entrada del fármaco en las células y tejidos (Yatvin, patente de los Estados Unidos con n.º 5.827.819) .

El periodo de semidesintegración de la levodopa se prolonga, y su... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II) :

un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un 5 hidrato del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en el que:

n es un número entero de 2 a 4; cada R1 está seleccionado independientemente entre hidrógeno, un alquilo C1–3 de cadena lineal y un alquilo C1–3 ramificado; R3 y R4 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, –C (O) OR7, –C (O) R7, y –

(CR8R9) OC (O) R10; R5 está seleccionado de fenilo y fenilo sustituido, en el que uno o más de los sustituyentes está seleccionado de halo, –CN, –NO2, –OH, alquilo C1–6 y alcoxilo C1–6; R7 está seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec–butilo, terc–butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y bencilo, en el que el anillo arilo del grupo bencilo está opcionalmente

sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, –CN, –NO2, –OH, alquilo C1–6 y alcoxilo C1–6;

R8 y R9 está seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1–16, arilo C5–8, y arilalquilo C6–10; y R10 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1–10, arilo C5–8 y alcoxilo C1–15.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R4 es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la estructura:

en la que R11 está seleccionado de hidrógeno, halo, –CN, –NO2, –OH, alquilo C1–6 y alcoxilo C1–6.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la estructura: 5

en la que R11 está seleccionado de hidrógeno, halo, –CN, –NO2, –OH, alquilo C1–6 y alcoxilo C1–6.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado de:

(2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (2R) –2–fenilcarboniloxipropilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (2R) –2– (4–metoxifenilcarboniloxi) propilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (2R) –2– (4–hidroxifenilcarboniloxi) propilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (2R) –2– (2–hidroxifenilcarboniloxi) propilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de 3– (4–hidroxifenilcarboniloxi) propilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de 3– (4–metoxifenilcarboniloxi) propilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (1R, 2R) –1–metil–2– (4–fluorofenilcarboniloxi) propilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (1S, 2S) –1–metil–2–fenilcarboniloxipropilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (1R) –1–metil–2– (4–fluorofenilcarboniloxi) –etilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (1S) –1–metil–2–fenilcarboniloxietilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (2S) –2– (4–fluorofenilcarboniloxi) propilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (2R) –2– (4–fluorofenilcarboniloxi) propilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (2S) –2–fenilcarboniloxipropilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de 2–fenilcarboniloxietilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (1R) –1–metil–2–fenilcarboniloxietilo; y

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado de:

(2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (2R) –2–fenilcarboniloxipropilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (2S) –2–fenilcarboniloxipropilo; y

una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado de:

(2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (1R) –1–metil–2–fenilcarboniloxietilo; (2S) –2–amino–3– (3, 4–dihidroxifenil) –propanoato de (1S) –1–metil–2–fenilcarboniloxietilo; y

una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de clorhidrato.

9. Una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que además comprende al menos un inhibidor de la descarboxilasa.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el al menos un inhibidor de la descarboxilasa está seleccionado de carbidopa y benserazida.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que además comprende al menos un inhibidor de catecol–O–metiltransferasa.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el al menos un inhibidor de catecol–O–metiltransferasa está seleccionado de entacapona y tolcapona.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la composición farmacéutica está formulada para su administración oral.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la composición farmacéutica es una formulación de liberación sostenida.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el al menos un compuesto se encuentra presente en una cantidad efectiva para el tratamiento en un paciente de la enfermedad de Parkinson.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el al menos un compuesto se encuentra presente en una cantidad efectiva para el tratamiento en un paciente de una enfermedad que está seleccionada de depresión, trastorno de déficit de atención; esquizofrenia, psicosis maníaco–depresiva, trastornos de deterioro cognitivo, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de movimientos periódicos de las piernas, discinesia tardía, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, hipertensión, trastornos de adicción, insuficiencia cardiaca congestiva y somnolencia diurna excesiva.

18. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar una enfermedad en un paciente.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la enfermedad está seleccionada de depresión, trastorno de déficit de atención; esquizofrenia, psicosis maníaco–depresiva, trastornos de deterioro cognitivo, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de movimientos periódicos de las piernas, discinesia tardía, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, hipertensión, trastornos de adicción, insuficiencia cardiaca congestiva y somnolencia diurna excesiva.

21. El uso de al menos un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de una formulación de liberación sostenida oral para conseguir una concentración en sangre terapéutica o profiláctica sostenida de levodopa en la circulación sistémica de un paciente.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la formulación mantiene la concentración terapéutica o profiláctica en sangre durante al menos 4 horas tras la administración oral de una única dosis que comprende al menos un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la formulación mantiene la concentración terapéutica o profiláctica en sangre durante al menos 8 horas tras la administración oral de una única dosis que comprende al menos un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la formulación mantiene la concentración terapéutica o profiláctica en sangre durante al menos 12 horas tras la administración oral de una única dosis que comprende al menos un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1.