FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL PARA LIBERACIÓN CONTINUA DE UN PROFÁRMACO DE R-BACLOFENO Y PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO.

[0001] La divulgación se refiere a formas de dosificación oral para liberación continua de R-baclofeno y a los procedimientos de tratamiento de una enfermedad que comprenden administrar por vía oral dichas formas de dosificación. Antecedentes ES 2 365 574 T3 [0002] El ácido ()-4-amino-3-(4-clorofenil)butanoico (baclofeno) es un análogo del ácido gammaaminobutírico (es decir, GABA) que activa selectivamente los receptores GABAB, dando como resultado una hiperpolarización neuronal. Los receptores GABAB están localizados en las láminas I-IV de la médula espinal, donde finalizan las fibras sensoriales primarias. Estos receptores acoplados a la proteína G activan la conductancia mediante los canales iónicos selectivos para K + y puede reducir las corrientes mediadas por los canales de Ca 2+ en algunas neuronas. Baclofeno tiene un efecto inhibidor presináptico sobre la liberación de los neurotransmisores excitadores y actúa también postsinápticamente para disminuir la activación de neuronas motoras (véanse Bowery, Trends Pharmacol. Sci. 1989, 10, 401-407; y Misgeld y col., Prog. Neurobiol. 1995, 46, 423-462). [0003] Un efecto farmacológico principal de baclofeno en mamíferos es la reducción del tono muscular y en consecuencia, el fármaco se usa frecuentemente en el tratamiento de la espasticidad. La espasticidad está asociada con lesiones del tracto corticoespinal y es una complicación común de la enfermedad neurológica. Entre las enfermedades y dolencias en las que la espasticidad puede ser un síntoma destacado se incluyen parálisis cerebral, esclerosis múltiple, apoplejía, lesiones en la cabeza y en la médula espinal, lesión cerebral traumática, anoxia y enfermedades neurodegenerativas. Los pacientes con espasticidad se quejan de rigidez, espasmos involuntarios, y dolor. Estos espasmos dolorosos pueden ser espontáneos o estimulados por un estímulo sensorial menor, tal como tocar al paciente. [0004] Baclofeno es también útil en el control de la enfermedad del reflujo gastroesofágico (van Herwaarden y col., Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16(9), 1655-62; Ciccaglione y Marzio, Gut 2003, 52(4), 464-70; Andrews y col., Patente de los Estados Unidos Nº 6.117.908; y Fara y col., Publicación Internacional Nº. WO 02/096404); en promover la abstinencia al alcohol en alcohólicos (Gessa y col., Publicación Internacional Nº WO 01/26638); en promover el abandono del hábito de fumar (Gessa y col., Publicación Internacional Nº. WO 01/08675); en reducir la predisposición a la adicción a agentes narcóticos (Robson y col., Patente de los Estados Unidos Nº 4.126.684); en el tratamiento de la emesis (Bountra y col., Patente de los Estados Unidos Nº 5.719.185); como antitusivo para el tratamiento de la tos (Kreutner y col., Patente de los Estados Unidos Nº 5.006.560); en el tratamiento del dolor neuropático (véase por ejemplo., Fromm y col., Neurology 1981, 31 (6), 683-7; y Ringel y Roy, Ann Neurol 1987, 21(5), 514-5); y en el tratamiento del dolor musculoesquelético (véase por ejemplo, Hering-Hanit, Cephalalgia 1999, 19(6), 589-591; Hering-Hanit y Gadoth, Headache 2000, 40(1), 48-51; Freitag, CNS Drugs 2003, 17(6), 373-81; Slonimski y col., Reg Anesth Pain Med 2004, 29(3), 269-76). [0005] Baclofeno se puede administrar por vía oral o mediante administración intratecal mediante una bomba programable implantada quirúrgicamente. El fármaco se adsorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal y tiene una semivida de eliminación de aproximadamente 3-4 horas. Baclofeno se metaboliza parcialmente en el hígado pero se excreta ampliamente por los riñones inalterados. La corta semivida del baclofeno necesita una frecuente administración con regímenes de dosificación oral típicos que varían desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg de tres o cuatro dosis divididas al día. Concentraciones en sangre de bacofleno racémico de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml son el resultado de estas dosis terapéuticamente eficaces en pacientes (Katz, Am. J. Phys. Med. Rehabil. 1988, 67(3), 108-16; y Krach, J Child Neurol. 2001, 16(1), 31-6). Cuando bacofleno se proporciona oralmente, la sedación es un efecto adverso, particularmente a dosis elevadas. El deterioro de la función cognitiva, confusión, pérdida de memoria, mareos, debilidad, ataxia, e hipotensión ortostática son otros efectos adversos comúnmente encontrados de la terapia con baclofeno. [0006] Se recomienda a menudo la administración intratecal para pacientes que encuentran intolerables los efectos adversos del baclofeno oral. El uso intratecal de baclofeno permite el tratamiento eficaz de la espasticidad con dosis menores de 1/100 de las requeridas oralmente, debido a que la administración directamente en el espacio subaracnoide espinal permite el acceso inmediato a los sitios del receptor GABAB en el cuerno dorsal de la médula espinal. El implante quirúrgico de una bomba es, sin embargo, inconveniente, y pueden surgir una variedad de complicaciones mecánicas y médicas (por ejemplo, desplazamiento del catéter, retorcido o bloqueo, fallo de la bomba, sepsis, y trombosis venosa profunda). La interrupción aguda de la terapia de baclofeno (por ejemplo, en casos de fallo mecánico) puede provocar graves síntomas de abstinencia tales como alucinaciones, confusión, agitación, y convulsiones (Sampathkumar y col., Anesth. Analg. 1998, 87, 562-563). 2 [0007] Aunque el producto baclofeno prescrito clínicamente (Lioresal TM ) está disponible solo como racemato, la actividad del agonista del receptor GABAB reside completamente en un enantiómero, R-(-)-baclofeno (2). (denominado también L-baclofeno). R-Baclofeno (2) S-Baclofeno (3) [0008] El otro isómero S-baclofeno, (3), antagoniza la acción de R-baclofeno en los receptores GABAB y 10 presenta actividad antinociceptiva en la médula espinal de rata (Terrence y col., Pharmacology 1983, 27, 85-94; y Sawynok y col., Pharmacology 1985, 31, 248-259). Administrado por vía oral, se ha informado que R-baclofeno es aproximadamente 5 veces más potente que baclofeno racémico administrado por vía oral, siendo una pauta de Rbaclofeno de 2 mg tres veces al día equivalente al baclofeno racémico a 10 mg tres veces al día (Fromm y col., Neurology 1987, 37(11), 1725-8). Además, el perfil de efectos adversos tras la administración de R-baclofeno se 15 redujo significativamente con respecto a una dosis igualmente eficaz de baclofeno racémico. [0009] Como aminoácido de ión híbrido, baclofeno carece de las características fisicoquímicas necesarias para una permeabilidad pasiva eficaz a través de las membranas celulares. El paso del fármaco a través del tracto gastrointestinal y de la barrera hematoencefálica (BHE) está mediado principalmente por procesos de transporte 20 activo más que por difusión pasiva. De acuerdo con esto, baclofeno es un sustrato para mecanismos de transporte activo compartidos por -aminoácidos neutros tales como leucina, y ß-aminoácidos tales como ß-alanina y taurina (van Bree y col., Pharm. Res. 1988, 5, 369-371; Cercos-Fortea y col., Biopharm. Drug. Disp. 1995, 16, 563-577; Deguchi y col., Pharm. Res. 1995, 12, 1838-1844; y Moll-Navarro y col., J. Pharm. Sci. 1996, 85, 1248-1254). El transporte a través de la BHE es estereoselectivo, informándose captación preferente de R-enantiómero activo (2) 25 (van Bree y col., Pharm. Res. 1991, 8, 259-262). Adicionalmente, se han implicado los transportadores aniónicos orgánicos localizados en células endoteliales capilares de la BHE en el flujo de salida de baclofeno procedente del cerebro (Deguchi y col., más arriba; y Ohtsuki y col., J Neurochem. 2002, 83, 57-66). Se ha descrito 3-(p-Clorofenil) pirrolidina como profármaco de baclofeno penetrable en el SNC (Wall y co., J. Med. Chem. 1989, 32, 1340-1348). Se describen profármacos de otros agonistas de GABAB en Bryans y col., Publicación Internacional Nº. WO 01/90052; 30 Bryans y col., documento EP1178034; Cundy y col., Patente de los Estados Unidos Nº 6.992.076; Gallop y col., Patentes de los Estados Unidos N os . 6.818.787, 6.927.036, y 6.972.341; y Raillard y col., Patente de los Estados Unidos Nº 7.232.924. [0010] Ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi]carbonilamino}-3-(4-clorofenil)butanoico, (1), un profármaco del agonista de GABAB, R-baclofeno (2) ES 2 365 574 T3 40 El ácido (()-4-amino-3-(4-clorofenil) butanoico) presenta una elevada biodisponibilidad como R-baclofeno cuando se administra tanto por vía oral como directamente en el colon de un mamífero (Gallop y col., Patentes de los Estados Unidos N os 7.109.239 y 7.227.028). 3 [0011] La elevada biodisponibilidad oral de R-baclofeno tras la administración del compuesto (1) favorece el uso eficaz del compuesto (1) en las formas de dosificación orales, incluyendo las formas de dosificación orales de liberación continua, y el uso de dichas... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral de liberación continua que comprende un comprimido, en la que el comprimido comprende: ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi]carbonilamino}-3-(4-clorofenil)butanoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable copolímero de metacrilato de amonioalquilo, e hidroxipropilmetilcelulosa. 2. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que está presente el ácido (3R)-4-{[(1S)-2metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi]carbonilamino}-3-(4-clorofenil)butanoico en una cantidad terapéuticamente eficaz. 3. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz comprende entre 2 mg-equivalentes de R-baclofeno y 40 mg-equivalentes de R-baclofeno. 4. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es menor que una cantidad que produce una moderada sedación y deterioro de la actividad motora en un paciente. 5. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que está presente el ácido (3R)-4-{[(1S)-2metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi]carbonilamino}-3-(4-clorofenil)butanoico en una cantidad entre 5 mg y 80 mg. 6. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, que tras la administración oral a un paciente humano en ayunas a una dosis de ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi) propoxi]carbonilamino}-3-(4clorofenil)butanoico que varía de 5 mg a 140 mg, proporciona una biodisponibilidad oral relativa de ácido (R)-3amino-3-(4-clorofenil)butanoico que varía de 220% a 340%, en la que la biodisponibilidad oral es relativa a la de la siguiente administración oral de una cantidad equivalente de ácido (R)-3-amino-3-(4-clorofenil)butanoico en al menos una forma de dosificación de liberación inmediata. 7. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, que tras la administración oral a un paciente humano en ayunas a una dosis de ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi) propoxi]carbonilamino}-3-(4clorofenil)butanoico que varía de 5 mg a 140 mg, proporciona un perfil farmacocinético del ácido (R)-3-amino-3-(4clorofenil)butanoico en la sangre de un paciente humano en ayunas caracterizado por: una relación Cmax / dosis que varía de 3,0 (10 6 ·ml) -1 a 7,5 (10 6 .ml) -1 ; una relación Cmax / C12 que varía de 3,0 a 6,2; y una relación AUC0-inf /dosis que varía de 33 h/10 6 ·ml a 50 h/10 6 ml. 8. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación comprende: entre 3% en peso y 5% en peso del ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi] carbonilamino}-3-(4clorofenil)butanoico, entre 12% en peso y 22% en peso de copolímero de metacrilato de amonioalquilo, y entre 30% en peso y 40% en peso de la hidroxipropilmetilcelulosa. 9. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 8, que tras la administración oral a un paciente humano en ayunas a una dosis del ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi] carbonilamino}-3-(4clorofenil)butanoico que varía de 5 mg a 140 mg proporciona una biodisponibilidad oral relativa de ácido (R)-3amino-3-(4-clorofenil)butanoico de 100% a 200%, en la que la biodisponibilidad oral es relativa a la de tras la administración de una cantidad equivalente de ácido (R)-3-amino-3-(4-clorofenil)butanoico en al menos una forma de dosificación de liberación inmediata. 10. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 8, que tras la administración oral a un paciente humano en ayunas a una dosis del ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi] carbonilamino}-3-(4clorofenil)butanoico que varía de 5 mg a 140 mg proporciona un perfil farmacocinético de ácido (R)-3-amino-3-(4clorofenil)butanoico en la sangre de un paciente humano en ayunas caracterizado por: una relación Cmax / dosis que varía de 1,0 (10 6 ·ml) -1 a 2,2 (10 6 .ml) -1 ; una relación Cmax / C12 que varía de 1,3 a 2,9; y una relación AUC0-inf /dosis que varía de 21 h/10 6 ·ml a 34 h/10 6 ml. 11. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 8, que tras la administración oral a un paciente humano en ayunas a una dosis del ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi] carbonilamino}-3-(4clorofenil)butanoico que varía de 5 mg a 140 mg proporciona un perfil farmacocinético en estado estacionario de ES 2 365 574 T3 ácido (R)-3-amino-3-(4-clorofenil)butanoico en la sangre de un paciente humano caracterizado por: una relación Css, máx / dosis que varía de 1,4 (10 6 ·ml) -1 a 3,0 (10 6 ·ml) -1 una relación Css, min / dosis que varía de 0,26 (10 6 ·ml) -1 a 0,70 (10 6 ·ml) -1 ; una relación Css, máx / Css, min que varía de 1,1 a 9,1; y una relación AUC0-24 /dosis que varía de 16 h/10 6 ·ml a 35 h/10 6 ml. 12. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la relación Css, máx / dosis que varía de 1,8 (10 6 ·ml) -1 a 2,6 (10 6 ·ml) -1 la relación Css, min / dosis que varía de 0,37 (10 6 ·ml) -1 a 0,59 (10 6 ·ml) -1 ; la relación Css, máx / Css, min que varía de 3,1 a 7,1; y la relación AUC0-24 /dosis que varía de 21 h/10 6 ·ml a 30 h/10 6 ml. 13. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 8, que tras la administración oral a un paciente humano en ayunas a una dosis del ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi] carbonilamino}-3-(4clorofenil)butanoico que varía de 5 mg a 140 mg proporciona un perfil farmacocinético en estado estacionario de ácido (R)-3-amino-3-(4-clorofenil)butanoico en la sangre de un paciente humano caracterizado por: una relación Css, máx / dosis que varía de 2,2 (10 6 ·ml) -1 a 5,2 (10 6 ·ml) -1 una relación Css, min / dosis que varía de 1,2 (10 6 ·ml) -1 a 2,2 (10 6 ·ml) -1 ; una relación Css, máx / Css, min que varía de 1,1 a 3,5; y una relación AUC0-24 /dosis que varía de 42 h/10 6 ·ml a 76 h/10 6 ml. 14. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la relación Css, máx / dosis que varía de 3,0 (10 6 ·ml) -1 a 4,4 (10 6 ·ml) -1 la relación Css, min / dosis que varía de 1,4 (10 6 ·ml) -1 a 2,0 (10 6 ·ml) -1 ; la relación Css, máx / Css, min que varía de 1,7 a 2,9; y la relación AUC0-24 /dosis que varía de 51 h/10 6 ·ml a 67 h/10 6 ml. 15. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, en la que el ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1­ (2-metilpropanoiloxi)propoxi]carbonilamino}-3-(4-clorofenil)butanoico está presente en una cantidad que varía de 5 mg a 80 mg. 16. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. 17. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un procedimiento de tratamiento de la espasticidad, enfermedad del reflujo gastroesofágico, emesis, tos, adicción o abuso de narcóticos, adicción o abuso de alcohol, adicción o abuso de nicotina, dolor neuropático, o dolor musculoesquelético. 18. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un procedimiento de tratamiento de la espasticidad. 19. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un procedimiento de tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico. 20. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un procedimiento de tratamiento del dolor neuropático, en el que el dolor neuropático se selecciona entre neuralgia postherpética, neuropatía periférica, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética dolorosa, dolor neuropático relacionado con VIH, dolor relacionado con cáncer, y fibromialgia. 21. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un procedimiento de tratamiento del dolor musculoesquelético, en el que el dolor musculoesquelético se selecciona entre dolor de cabeza por tensión y dolor en la parte inferior de la espalda. 22. Uso del ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi]carbonilamino}-3-(4-clorofenil) butanoico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de la espasticidad, enfermedad del reflujo gastroesofágico, emesis, tos, adicción o abuso de narcóticos, adicción o abuso de alcohol, adicción o abuso de nicotina, dolor neuropático, o dolor musculoesquelético. 23. Uso del ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi]carbonilamino}-3-(4-clorofenil) butanoico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una forma de dosificación de acuerdo con una 46 ES 2 365 574 T3 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de la espasticidad. 24. Uso del ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi]carbonilamino}-3-(4-clorofenil) butanoico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una forma de dosificación de acuerdo con una 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico. 25. Uso del ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi]carbonilamino}-3-(4-clorofenil) butanoico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento del dolor neuropático, en el que el dolor neuropático se 10 selecciona entre neuralgia postherpética, neuropatía periférica, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética dolorosa, dolor neuropático relacionado con VIH, dolor relacionado con cáncer, y fibromialgia. 26. Uso del ácido (3R)-4-{[(1S)-2-metil-1-(2-metilpropanoiloxi)propoxi]carbonilamino}-3-(4-clorofenil) butanoico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una forma de dosificación de acuerdo con una 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento del dolor musculoesquelético, en el que el dolor musculoesquelético se selecciona entre dolor de cabeza por tensión y dolor en la parte inferior de la espalda. 47 ES 2 365 574 T3 48 ES 2 365 574 T3 49 ES 2 365 574 T3 ES 2 365 574 T3 51 ES 2 365 574 T3 52 ES 2 365 574 T3 53 ES 2 365 574 T3 54 ES 2 365 574 T3 ES 2 365 574 T3 56