Ácido 1-{[(alfa-isobutanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino.

Ácido 1-{[(α-isobutanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino que posee unpunto de fusión de 63-64ºC o una endoterma de 63ºC,

medida por calorimetría diferencial de barrido.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10013362.

Solicitante: XENOPORT, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3410 CENTRAL EXPRESSWAY SANTA CLARA, CA 95051 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: XIANG, JIA-NING, GALLOP, MARK, A., ZHOU,CINDY,X, YAO,FENMEI, RAILLARD,Stephen P, MANTHATI,SURESH KUMAR.

Fecha de Publicación: 30 de Julio de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/325 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos carbámicos; Acidos tiocarbámicos; Sus anhídridos o sales (tiuranos A61K 31/145).
A61K31/553 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina.
A61K31/66 A61K 31/00 […] › Compuestos del fósforo.
A61K31/675 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal.
A61K38/04 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34).
C07B61/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Otros procesos generales.
C07C205/00 C07 […] › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Compuestos que contienen grupos nitro unidos a una estructura carbonada.
C07C261/00 C07C […] › Derivados del ácido ciánico.
C07C269/00 C07C […] › Preparación de derivados del ácido carbámico, es decir, de compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso.
C07C269/06 C07C […] › C07C 269/00 Preparación de derivados del ácido carbámico, es decir, de compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › por reacciones que no implican la formación de grupos carbamato.
C07C271/00 C07C […] › Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso.
C07C271/10 C07C […] › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › con los átomos de nitrógeno de los grupos carbamato unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
C07C271/18 C07C 271/00 […] › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por átomos de oxígeno unidos por enlaces dobles.
C07C271/22 C07C 271/00 […] › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
C07D213/55 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Acidos; Esteres.
C07D213/803 C07D 213/00 […] › Procesos de preparación.
C07F9/02 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Compuestos de fósforo.
C07K1/04 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 1/00 Procedimientos generales de preparación de péptidos. › sobre soportes.
C07K5/04 C07K […] › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › conteniendo sólo enlaces peptídicos normales.

PDF original: ES-2416032_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Ácido 1-{[ (alfa-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino.

Campo [0001] Se proporcionan procedimientos para la síntesis de 1- (aciloxi) -alquilcarbamatos. Más concretamente, se describe la síntesis de profármacos (es decir, 1- (aciloxi) -alquilcarbamatos de análogos del GABA) a partir de 1haloalquilcarbamatos de análogos del GABA. Además, se describen nuevos 1-haloalquilcarbamatos de análogos del

GABA.

Antecedentes [0002] Una solución a los problemas de transporte o biodisponibilidad de un fármaco en desarrollo farmacéutico consiste en convertir fármacos conocidos en profármacos. Por lo general, en un profármaco, un grupo funcional polar (por ejemplo, ácido carboxílico, un grupo amino, un grupo hidroxilo, etc.) está enmascarado por un portador, que es lábil en condiciones fisiológicas. Por consiguiente, los profármacos suelen ser transportados a través de barreras biológicas hidrófobas tales como las membranas y, por lo general, poseen unas propiedades fisicoquímicas superiores a las del fármaco precursor.

Los profármacos farmacológicamente eficaces son no tóxicos y están preferentemente escindidos de forma selectiva en el locus de la acción del fármaco. Idealmente, la escisión del portador se produce rápidamente y de manera cuantitativa con la formación de subproductos no tóxicos (es decir, el portador hidrolizado) .

La funcionalidad aciloxialcoxicarbonílica es un ejemplo de un portador que puede usarse para modular las propiedades fisioquímicas de productos farmacéuticos (Alexander, patente de Estados Unidos n.º 4 916 230; Alexander, patente de Estados Unidos n.º 5 733 907; Alexander y col., patente de Estados Unidos n.º 4 426 391) . Generalmente, los derivados 1- (aciloxi) -alquílicos de un producto farmacéutico poseen una biodisponibilidad superior, pueden ser menos irritantes para las membranas mucosas tópicas y gástricas y suelen presentar una mayor permeabilidad a través de dichas membranas, en comparación con el fármaco precursor.

No obstante, aunque con frecuencia se han usado derivados 1- (aciloxi) -alquilestéricos de alcoholes y derivados 1- (aciloxi) -alquilcarbamáticos de aminas para enmascarar estos grupos funcionales polares en los productos farmacéuticos, los procedimientos de síntesis existentes para preparar estos derivados deseables resultan inadecuados. Los procedimientos descritos en la técnica para la síntesis de ésteres y carbamatos aciloxialquílicos son, por lo general, rutas de varias etapas que utilizan productos intermedios inestables y/o compuestos o sales tóxicos y, por consiguiente, resultan difíciles de aplicar a gran escala (Alexander, patente de Estados Unidos n.º 4 760 057; Lund, patente de Estados Unidos n.º 5 401 868; Alexander, patente de Estados Unidos n.º 4 760 057; Saari y col., patente europea 0416689B1) .

Por consiguiente, existe la necesidad de lograr una nueva síntesis de derivados 1- (aciloxi) -alquílicos que se desarrolle de manera rápida y eficiente, cuya escala de producción se preste a ser ampliada y que se lleve a cabo mediante precursores sintéticos fáciles de obtener.

En el documento WO 02/1000347 A2 (XenoPort, Inc.) , se describen ciertos profármacos de gabapentina y procedimientos para su preparación y uso. El ejemplo 13 (en la página 93 de dicho documento) describe la preparación de ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético.

En el documento WO 01/90052 A1 (Warner-Lambert Company) , se describen profármacos (incluidos 50 profármacos de gabapentina) y procedimientos para su preparación y uso. El ejemplo 3 (en la página 19 de dicho documento) describe el 1-carboximetilciclohexilmetil-carbamoiloximetiléster de ácido 2, 2-dimetilpropiónico.

Resumen de la invención 55 [0009] La presente invención se refiere al ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1ciclohexanoacético cristalino, con un punto de fusión de 63-64ºC o una endoterma de 63ºC, medida por calorimetría diferencial de barrido.

En una forma de realización, el ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino tiene un punto de fusión de 63-64ºC.

En una forma de realización, el ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino tiene un punto de fusión de 63-64ºC y se puede obtener mediante la recristalización de ácido 1-{[ (aisobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético usando acetato de etilo : heptano en proporción de 1 :

10.

En una forma de realización, el ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino presenta una endoterma de 63ºC, medida por calorimetría diferencial de barrido, y se puede obtener mediante la recristalización de ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético usando acetato de etilo : heptano 1 : 10.

En una forma de realización, el ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino tiene un punto de fusión de 63-64ºC y se puede obtener mediante la recristalización de ácido 1-{[ (aisobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético por disolución en acetato de etilo : heptano 1 : 10, a 60ºC, enfriando después lentamente hasta 4ºC.

En una forma de realización, el ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino posee un punto de fusión de 63-64ºC y se puede obtener mediante la recristalización de ácido 1-{[ (aisobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino por disolución en heptano a 70ºC, enfriando después lentamente hasta temperatura ambiente.

Descripción detallada

Definiciones [0017] El término «compuestos» hace referencia a compuestos englobados en las fórmulas estructurales (I) - (VIII) descritas en el presente documento e incluye cualquier compuesto específico comprendido en estas fórmulas cuya estructura se describe en el presente documento. Los compuestos se pueden identificar por su estructura química y/o por su nombre químico. Cuando la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química determina la identidad del compuesto. Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos) , enantiómeros o diastereómeros. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todos los posibles enantiómeros y estereoisómeros de los compuestos ilustrados, incluida la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas o 45 estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas o estereoisoméricas se pueden descomponer en sus componentes enantioméricos o estereoisoméricos usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral muy conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas, incluida la forma enólica, la forma cetónica y su mezclas. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos ilustrados. Los compuestos descritos 50 incluyen también compuestos marcados isotópicamente en los que uno o más átomos poseen una masa atómica diferente a la masa atómica que se encuentra convencionalmente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos en el presente documento se incluyen, no exclusivamente:2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etc. Los compuestos pueden existir tanto en formas no solvatadas como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas, y como N-óxidos. En general, los compuestos pueden estar hidratados,

solvatados o ser N-óxidos. Además, debe entenderse que, cuando se ilustran estructuras... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino que posee un punto de fusión d.

6. 64ºC o una endoterma de 63ºC, medida por calorimetría diferencial de barrido.

2. Ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión d.

6. 64ºC.

3. Ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino de acuerdo con la 10 reivindicación 1, que presenta una endoterma de 63ºC, medida por calorimetría diferencial de barrido.

4. Ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino de acuerdo con la reivindicación 2, que se puede obtener mediante la recristalización de ácido 1-{[ (aisobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético usando acetato de etilo : heptano en proporción de 1 :

10.

5. Ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino de acuerdo con la reivindicación 3, que se puede obtener mediante la recristalización de ácido 1-{[ (aisobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético usando acetato de etilo : heptano en proporción de 1 :

10.

6. Ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino de acuerdo con la reivindicación 2, que se puede obtener mediante la recristalización de ácido 1-{[ (aisobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético por disolución en acetato de etilo : heptano en proporción de 1 : 10, a 60 ºC, seguida de un enfriamiento lento hasta 4 ºC.

7. Ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino de acuerdo con la reivindicación 3, que se puede obtener mediante la recristalización de ácido 1-{[ (aisobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético por disolución en acetato de etilo : heptano en proporción de 1 : 10, a 60 ºC, seguida de un enfriamiento lento hasta 4 ºC.

8. Ácido 1-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético cristalino de acuerdo con la reivindicación 2, que se puede obtener mediante la recristalización de ácido 1-{

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