Síntesis de profármacos de carbarnato de aciloxialquilo y productos intermedios de los mismos.

Un procedimiento para sintetizar un compuesto de carbonato de 1-(aciloxi)-alquilo y Nhidrosuccinimidilode fórmula (I),

que comprende:**Fórmula**

(i) poner en contacto un compuesto de fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V) para proporcionar un compuestode fórmula (VI);

(ii) poner en contacto el compuesto de fórmula (VI) con un compuesto carboxilato de fórmula (VII) para proporcionarun compuesto tiocarbonato de aciloxialquilo de fórmula (VIII); y

(iii) poner en contacto el compuesto tiocarbonato de fórmula (VIII) con un oxidante (IX), en presencia de uncompuesto de N-hidroxisuccinimida de fórmula (X) para proporcionar el compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

Síntesis de profármacos de carbamato de aciloxialquilo y productos intermedios de los mismos

1. Campo [0001] Se proporcionan procedimientos para la síntesis de carbamatos de 1- (aciloxi) -alquilo. Más en particular, se describe la síntesis de profármacos de carbamato de 1- (aciloxi) -alquilo de fármacos que contienen amina primaria o secundaria. También se describen procedimientos para la síntesis de carbonatos de 1- (aciloxi)

alquilo y N-hidroxisuccinimidilo.

2. Antecedentes [0002] Una solución al suministro de fármacos y/o problemas de biodisponibilidad en el desarrollo farmacéutico, es convertir fármacos conocidos en profármacos. Típicamente, en un profármaco, un grupo funcional polar (p. ej., un ácido carboxílico, un grupo amino, un grupo hidroxilo, etc.) se enmascara mediante un prorresto, que es lábil en las condiciones fisiológicas. Por consiguiente, los profármacos normalmente se transportan a través de barreras biológicas hidrófobas tales como membranas y típicamente tienen propiedades fisicoquímicas superiores al fármaco original.

El grupo funcional aciloxialcoxicarbonilo es un ejemplo de un prorresto que se puede usar para modular las propiedades fisicoquímicas de productos farmacéuticos (Alexander, patente de Estados Unidos nº 4.916.230; Alexander, patente de Estados Unidos nº 5.733.907; Alexander y col., patente de Estados Unidos nº 4.426.391) . Típicamente, los derivados de 1- (aciloxi) -alquilo de un producto farmacéutico tienen una biodisponibilidad superior,

pueden ser menos irritantes para las membranas tópicas y/o de la mucosa gástrica y normalmente son más permeables a través de dichas membranas, cuando se compara con el fármaco original.

Sin embargo, aunque los derivados de carbamato de 1- (aciloxi) -alquilo se han usado con frecuencia para enmascarar grupos amina en productos farmacéuticos, los procedimientos sintéticos existentes para preparar 30 estos derivados deseables son inadecuados. Los procedimientos descritos en la materia para la síntesis de carbamatos de aciloxialquilo típicamente son rutas de múltiples etapas que usan productos intermedios inestables y/o compuestos o sales tóxicas, y por consiguiente son difíciles de realizar a gran escala y con rendimiento alto (Alexander, patente de Estados Unidos nº 4.760.057; Lund, patente de Estados Unidos nº 5.401.868; Alexander, patente de Estados Unidos nº 4.760.057; Saari y col., patente europea 0416689B1; Mulvihill y col., Tetrahedron Lett.

2001, 7751-7754; Sun y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1875-1879; Sun y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 3055-3059; Chen y col., publicación internacional nº WO 01/05813; Mulvihill y col., Synthesis 2002, 3, 365370) .

Por consiguiente, hay una necesidad continua de una nueva síntesis de carbamatos de 1- (aciloxi) 40 alquilo que proceda de forma rápida y eficaz, que se pueda llevar a gran escala y proceda mediante precursores sintéticos fácilmente accesibles.

La patente de EE.UU. nº 5.401.868 describe productos intermedios químicos de cloroformiato de fórmula (I) , mostrados a continuación, que se preparan por un procedimiento ilustrado en el esquema A mostrado en 45 las columnas 3-4 del mismo. Los productos intermedios químicos se pueden usar en un procedimiento para producir profármacos de fórmula (II) , mostrados a continuación, en los que D-H es el fármaco.

El documento WO 01/05813 describe determinados profármacos de pseudomicina que son útiles como agentes antifúngicos. Los profármacos se preparan usando un éster de N-hidroxisuccinimida, específicamente el compuesto (1b-2) mostrado a continuación. Este producto químico intermedio se prepara a partir del correspondiente cloroformiato (compuesto 1b-1) y N-hidroxisuccinimida, como se describe en las páginas 33-34 del mismo.

Sun y col., Bioorg. & Med. Chem: Lett., 2001, Vol. 11, pág. 1875-1879, describen la preparación de determinados profármacos de pseudomicinas unidos a carbamato de N-aciloximetilo, que son útiles como agentes antifúngicos. Algunos de los compuestos (véase, p. ej., los compuestos 3, 4, 5 y 6 en la figura 1 en la página 1876 del mismo) se prepararon usando el siguiente reaccionante, en el que R1 es H y R2 es Me (compuesto 7) , y R1 y R2 son ambos Me (compuesto 8) , o R1 es H y R2 es t-Bu (compuesto 9) , todos preparados a partir de Nhidroxisuccinimida y los correspondientes cloroformiatos.

Sun y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2001, Vol. 11, pág. 3055-3059, describen la síntesis y evaluación de determinados análogos de pseudomicina y profármacos que son útiles como agentes antifúngicos.

Los profármacos (véase, p. ej., los compuestos 4 y 5 en la figura 1, y los compuestos 10 y 11 en la figura 2, ambos en la página 3056 del mismo) , ambos preparados a partir de N-hidroxisuccinimida y los correspondientes cloroformiatos.

3. Resumen [0010] En un primer aspecto, se proporciona un procedimiento para sintetizar un compuesto de carbonato de 1 (aciloxi) -alquilo y N-hidrosuccinimidilo de fórmula (I) , que comprende 25

(i) poner en contacto un compuesto de fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V) para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) ;

(ii) poner en contacto el compuesto de fórmula (VI) con un compuesto carboxilato de fórmula (VII) para proporcionar un compuesto tiocarbonato de aciloxialquilo de fórmula (VIII) ; y

(iii) poner en contacto el compuesto tiocarbonato de fórmula (VIB) con un oxidante (IX) , en presencia de un compuesto de N-hidroxisuccinimida de fórmula (X) para dar el compuesto de fórmula (I) ;

en el que:

X es Cl, Br o I;

B1+ es un catión de metal alcalino, un catión de amonio cuaternario, o el ácido conjugado de una base orgánica;

B2+ es un catión de amonio cuaternario, el ácido conjugado de una base orgánica, un catión de metal alcalino o un catión de metal alcalinotérreo;

R1 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;

R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, carbamoilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente, R2 y R3 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

R4 es alquilo C1-4, fenilo, fenilo sustituido o fenilalquilo C7-9;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, acilamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, carbamoiloxi, dialquilamino, heteroarilo, hidroxi, sulfonamido, u opcionalmente, R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, o arilo sustituido.

En un segundo aspecto, se proporciona un procedimiento de síntesis de un compuesto de carbamato de 1 (aciloxi) -alquilo de fórmula (III) , que comprende:

(i) poner en contacto un compuesto de fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V) para proporcionar un compuesto 35 de fórmula (VI) ;

(ii) poner en contacto el compuesto de fórmula (VI) con un compuesto carboxilato de fórmula (VII) para proporcionar un compuesto tiocarbonato de aciloxialquilo de fórmula (VIII) ;

(iii) poner en contacto el compuesto tiocarbonato de fórmula (VIII) con un oxidante (IX) , en presencia de un compuesto N-hidroxisuccinimida de fórmula (X) para proporcionar el compuesto de fórmula (I) ; y

(iv) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con un fármaco que contiene amina primaria o secundaria de fórmula (II) para proporcionar un compuesto de fórmula (III) , o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables;

en el que HNR7R8 es un fármaco que contiene amina primaria o secundaria y cada X, B1+, B2+, y de R1 a R6 son como se han descrito antes.

4. Descripción detallada 4.1 Definiciones [0012] "Compuestos" se refiere a los compuestos abarcados por las fórmulas estructurales descritas en el

presente documento, e incluyen cualquier compuesto específico en estas fórmulas cuya estructura se describe en el presente documento. Los compuestos se pueden identificar... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para sintetizar un compuesto de carbonato de 1- (aciloxi) -alquilo y Nhidrosuccinimidilo de fórmula (I) , que comprende:

(i) poner en contacto un compuesto de fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V) para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) ; 10

(ii) poner en contacto el compuesto de fórmula (VI) con un compuesto carboxilato de fórmula (VII) para proporcionar un compuesto tiocarbonato de aciloxialquilo de fórmula (VIII) ; y

(iii) poner en contacto el compuesto tiocarbonato de fórmula (VIII) con un oxidante (IX) , en presencia de un 15 compuesto de N-hidroxisuccinimida de fórmula (X) para proporcionar el compuesto de fórmula (I) :

en el que: 20 X es Cl, Br o I;

B1+ es: un catión de metal alcalino, 25 un catión de amonio cuaternario, o el ácido conjugado de una base orgánica;

B2+ es: un catión de amonio cuaternario,

el ácido conjugado de una base orgánica, un catión de metal alcalino o un catión de metal alcalinotérreo;

R1 es: alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido,

cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;

R2 y R3 son independientemente: hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido,

arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, carbamoilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido,

heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido,

u opcionalmente, R2 y R3 junto con el átomo al que están unidos forman: un anillo de cicloalquilo, un anillo de cicloalquilo sustituido, 25 un anillo de heterocicloalquilo o un anillo de heterocicloalquilo sustituido;

R4 es: alquilo C1-4, fenilo, fenilo sustituido, o

fenilalquilo C7-9; y

R5 y R6 son independientemente: hidrógeno, acilamino,

aciloxi, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido,

arilo, arilo sustituido, arilalquilo, carbamoiloxi, dialquilamino, heteroarilo, hidroxi,

sulfonamido,

u opcionalmente, R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman: un anillo de cicloalquilo sustituido, un anillo de heterocicloalquilo sustituido, o

un anillo de arilo sustituido.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, cicloalquilo C3-6, fenilo, fenilo sustituido y fenilaquilo C7-9.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo o ciclohexilo.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y R3 se

seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, alcoxicarbonilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalcoxicarbonilo C3-6, fenilo, fenilo sustituido y fenilalquilo C7-9.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo, o ciclohexilo, y R3 es hidrógeno;

o R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo, y R3 es metilo; 10

o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclobutilo, un anillo de ciclopentilo,

o un anillo de ciclohexilo.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es metilo, 15 etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, o bencilo.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que:

R5 y R6 son ambos hidrógeno; 20

o R5 y R6 son cada uno aciloxi, alcoxicarboniloxi, alcoxi, carbamoiloxi o hidroxi.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R5 y R6 son cada uno acetoxi,

isobutiroiloxi, pivaloiloxi, benzoiloxi, benzoiloxi sustituido con alquilo C1-4, metoxi o benciloxi. 25

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R5 y R6 son cada uno isobutiroiloxi o benzoiloxi.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es isopropilo, R2 es metilo, R3 es 30 hidrógeno, R4 es metilo, etilo o terc-butilo, y R5 y R6 son cada uno hidrógeno.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo o terc-butilo, y R5 y R6 son cada uno benzoiloxi.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo o terc-butilo, y R5 y R6 son cada uno isobutiroiloxi.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3

es hidrógeno, R4 es metilo, etilo o terc-butilo, y R5 y R6 son cada uno pivaloiloxi. 40

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo o terc-butilo, y R5 y R6 son cada uno benzoiloxi sustituido con alquilo C1-4.

15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R2 y R3 en

el compuesto de fórmula (I) son diferentes, de modo que el átomo de carbono al que están unidos R2 y R3 es un centro estereogénico.

16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el

compuesto de fórmula (X) es quiral y no racémico. 50

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R5 y R6 en el compuesto de fórmula (X) son cada uno isobutiriloxi o benzoiloxi, y

la estereoquímica en el carbono al que está unido R5 es de configuración R, y la estereoquímica en el carbono al 55 que está unido R6 es de configuración R;

o la estereoquímica en el carbono al que está unido R5 es de configuración S, y la estereoquímica en el carbono al que está unido R6 es de configuración S.

18. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el compuesto de fórmula (I) comprende sustancialmente un diastereoisómero.

19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 5 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo o terc-butilo, R5 y R6 son cada uno benzoiloxi, y:

la estereoquímica en el carbono al que están unidos R2 y R3 es de configuración S, la estereoquímica en el carbono al que está unido R5 es de configuración R, y la estereoquímica en el carbono al que está unido R6 es de configuración R;

o la estereoquímica en el carbono al que están unidos R2 y R3 es de configuración R, la estereoquímica en el carbono al que está unido R5 es de configuración S, y la estereoquímica en el carbono al que está unido R6 es de configuración S.

20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, etilo o terc-butilo, R5 y R6 son cada uno isobutiroiloxi, y:

la estereoquímica en el carbono al que están unidos R2 y R3 es de configuración R, la estereoquímica en el carbono al que está unido R5 es de configuración R, y la estereoquímica en el carbono al que está unido R6 es de 20 configuración R;

o la estereoquímica en el carbono al que están unidos R2 y R3 es de configuración S, la estereoquímica en el carbono al que está unido R5 es de configuración S, y la estereoquímica en el carbono al que está unido R6 es de configuración S.

21. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que B1+ de fórmula (V) comprende un catión de metal alcalino; o un catión seleccionado de:

tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetrabutilamonio, trietilamonio, diisopropiletilamonio, N-metilmorfolinio y piridinio. 30

22. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que B2+ de fórmula (VII) es un catión seleccionado de: tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetrabutilamonio, trietilamonio, diisopropiletilamonio, N-metilmorfolinio y piridinio; o comprende un ion de litio, sodio o potasio.

23. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que la etapa (i) se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de: diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, piridina, acetato de etilo, acetonitrilo, éter de metilo y terc-butilo, agua, y combinaciones de los mismos.

24. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que la etapa (ii) se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de: tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, tolueno, piridina, éter de metilo y terc-butilo, metanol, etanol, isopropanol, agua, y combinaciones de los mismos, o el ácido conjugado del compuesto de fórmula (VII) .

25. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura entre -20ºC y 100ºC.

26. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que el oxidante (IX) comprende una composición seleccionada de: un peroxiácido, un peróxido, ozono y oxígeno. 50

27. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que la etapa (iii) se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de: ácido acético, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetato de etilo, tolueno, clorobenzeno, xileno, acetonitrilo, éter de metilo y terc-butilo, ciclohexano y combinaciones de los mismos.

28. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura entre -20ºC y 80ºC.

29. Un procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula (III) , que comprende las etapas de un

procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, seguido de la etapa de:

(iv) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con un fármaco que contiene amina primaria o secundaria de fórmula (II) para dar un compuesto de fórmula (III) o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente 5 aceptable:

en el que HNR7R8 es un fármaco que contiene amina primaria o secundaria. 10

30. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 29, en el que HNR7R8 es gabapentina.

31. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que R1 es isopropilo, R2 es metilo, R3 es

hidrógeno, R4 es metilo, etilo o terc-butilo, y R5 y R6 son cada uno hidrógeno. 15

32. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 29, en el que HNR7R8 es pregabalina, ácido tranexámico o R-baclofeno.

33. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, en el que la etapa

(iv) se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de: acetona, acetonitrilo, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, piridina, éter de metilo y terc-butilo, metanol, etanol, isopropanol, agua, y combinaciones de los mismos.

34. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, en el que la etapa 25 (iv) se lleva a cabo a una temperatura entre -20°C y 40°C.

35. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34, en el que la etapa (iv) se lleva a cabo en presencia de una base.

36. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 35, en el que la base es una sal de bicarbonato de metal alcalino o carbonato de metal alcalino; o una base orgánica seleccionada de: trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y piridina.