Profármacos de análogos de GABA, composiciones y sus usos.

Un compuesto seleccionado entre acido (S) -3-{[ (α-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico y sales farmaceuticamente aceptables,

hidratos y solvatos del mismo.

Profarmacos de analogos de GABA, composiciones y sus usos 1. Campo de la Invención La presente invención se refiere en general a profarmacos de analogos de GABA, a composiciones farmaceuticas de profarmacos de analogos de GABA, a metodos para preparar profarmacos de analogos de GABA, a profarmacos de analogos de GABA y a composiciones farmaceuticas de profarmacos de analogos de GABA para uso en metodos de tratamiento y prevención. Mas particularmente, la presente invención se refiere a profarmacos de pregabalina, a una composición farmaceutica de profarmacos de pregabalina, a metodos para preparar profarmacos de pregabalina, a profarmacos de pregabalina y a composiciones farmaceuticas de profarmacos de pregabalina para uso en metodos de tratamiento y prevención.

2. Antecedentes de la Invención

El acido gamma (nγn) -aminobutirico (nGABAn) es uno de los transmisores inhibidores principales del sistema nervioso central de mamiferos. El GABA no se transporta eficazmente al cerebro desde la corriente sanguinea (es decir, el GABA no atraviesa eficazmente la barrera hematoencefalica) . Por consiguiente, las celulas cerebrales proporcionan practicamente todo el GABA que se encuentra en el cerebro (el GABA se biosintetiza por descarboxilación de acido glutamico con piridoxal fosfato) .

El GABA regula la excitabilidad neuronal por medio de la unión a proteinas especificas de la membrana (es decir, receptores GABAA) , dando como resultado la apertura de un canal iónico. La entrada de ion cloruro a traves del canal iónico ocasiona la hiperpolarización de la celula receptora, previniendose de esta manera la transmisión de impulsos nerviosos a otras celulas. Se han observado bajos niveles de GABA en individuos que padecen ataques epilepticos, trastornos del movimiento (por ejemplo, esclerosis multiple, temblores de acción, discinesia tardia) , panico, ansiedad, depresión, alcoholismo y comportamiento maniaco.

La implicación de los bajos niveles de GABA en varias patologias comunes y/o trastornos medicos comunes ha estimulado un intenso interes en la preparación de analogos de GABA, que tienen propiedades farmaceuticas 25 superiores en comparación con el GABA (por ejemplo, la capacidad de atravesar la barrera hematoencefalica) . Por consiguiente, en la tecnica se han sintetizado varios analogos de GABA, con una actividad farmaceutica considerable (vease, por ejemplo, Satzinger et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.024.175; Silverman et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.563.175; Horwell et al., Patente de Estados Unidos Nº 6.020.370; Silverman et al., Patente de Estados Unidos Nº 6.028.214; Horwell et al., Patente de Estados Unidos Nº 6.103.932; Silverman et al., 30 Patente de Estados Unidos Nº 6.117.906; Silverman, Publicación Internacional Nº WO 92/09560; Silverman et al., Publicación Internacional Nº WO 93/23383; Horwell et al., Publicación Internacional Nº WO 97/29101, Horwell et al., Publicación Internacional Nº WO 97/33858; Horwell et al., Publicación Internacional Nº WO 97/33859; Br y ans et al., Publicación Internacional Nº WO 98/17627; Guglietta et al., Publicación Internacional Nº WO 99/08671; Br y ans et al., Publicación Internacional Nº WO 99/21824; Br y ans et al., Publicación Internacional Nº WO 99/31057; Belliotti et al., Publicación Internacional Nº WO 99/31074; Br y ans et al., Publicación Internacional Nº WO 99/31075; Br y ans et al., Publicación Internacional Nº WO 99/61424; Br y ans et al., Publicación Internacional Nº WO 00/15611; Br y ans, Publicación Internacional Nº WO 00/31020; Br y ans et al.,

Publicación Internacional Nº WO 00/50027; y Br y ans et al., Publicación Internacional Nº WO02/00209) .

Los analogos de GABA farmaceuticamente importantes incluyen, por ejemplo, gabapentina (1) , pregabalina (2) , vigabatrina (3) y baclofeno (4) mostrados anteriormente. La gabapentina es un analogo de GABA lip6filo que puede atravesar a traves de la barrera hematoencefalica, que se ha usado para tratar clinicamente la epilepsia desde 1994. La gabapentina tambien tiene efectos terapeuticos potencialmente utiles en patologias crónicas (por ejemplo, dolor neuropatico, dolor muscular y esqueletico) , trastornos psiquiatricos (por ejemplo, panico, ansiedad, depresión, alcoholismo y comportamiento maniaco) , trastornos del movimiento (por ejemplo, esclerosis multiple, temblores de acción, discinesia tardia) , etc. (Magnus, Epilepsia, 1999, 40:S66-S72) . Actualmente, la gabapentina tambien se usa en el tratamiento clinico del dolor neuropatico. La pregabalina, que posee mayor potencia en modelos preclinicos de dolor y epilepsia que la gabapentina, actualmente se encuentra en ensayos clinicos de Fase III.

Un problema significativo de muchos analogos de GABA es la reacción intramolecular del grupo γ amino con la funcionalidad carboxilo para formar la γ-lactama, como se ejemplifica para la gabapentina mas adelante. La formación de la γ-lactama (5) presenta graves dificultades en la formulación de gabapentina debido a su toxicidad. Por ejemplo, la gabapentina tiene una toxicidad (LD50, ratón) mayor de 8000 mg/kg, mientras que la lactama (5) correspondiente tiene una toxicidad (LD50, ratón) de 300 mg/kg. Por consiguiente, la formación de productos secundarios tales como lactamas durante la sintesis de analogos de GABA y/o la formulación y/o almacenamiento de analogos de GABA o composiciones de analogos de GABA debe minimizarse por razones de seguridad (particularmente, en el caso de la gabapentina) .

El problema de la contaminación con lactama de los analogos de GABA, particularmente en el caso de la gabapentina, se ha solucionado parcialmente por medio del uso de etapas de purificación especiales adicionales, la elección precisa de materiales adyuvantes en composiciones farmaceuticas y procedimientos de control cuidadosos (Augurt et al., Patente de Estados Unidos Nº 6.054.482) . Sin embargo, los intentos para prevenir la contaminación con lactama no han sido totalmente satisfactorios ni en la sintesis ni en el almacenamiento de analogos de GABA tales como gabapentina o composiciones de la misma.

Otro problema significativo de muchos analogos de GABA, incluyendo la gabapentina, es la rapida eliminación sistemica que hace que se requiera una frecuente dosificación para mantener una concentración terapeutica o profilactica en la circulación sistemica (Br y ans et al., Med. Res. Rev., 1999, 19, 149-177) . Por ejemplo, para terapia anticonvulsiva se usan tipicamente regimenes de dosificación con dosis de 300-600 mg de gabapentina administradas tres veces al dia. Para el tratamiento del dolor neuropatico tipicamente se usan dosis superiores (1800-3600 mg/d en dosis divididas) .

Las formulaciones de liberación sostenida son una solución convencional al problema de la rapida eliminación sistemica, como es bien conocido para los especialistas en la tecnica (vease, por ejemplo, nRemington's Pharmaceutical Sciences, n Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17a Edición, 1985) . Tambien se consideran metodos para la liberación sostenida del farmaco los sistemas de liberación osmótica (vease, por ejemplo, Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708) . Muchos analogos de GABA, incluyendo la gabapentina y la pregabalina, no se absorben a traves del intestino grueso. En su lugar, estos compuestos tipicamente se absorben en el intestino delgado por el transportador de aminoacidos neutros de alto peso molecular (nLNAAn) (Jezyk et al., Pharm. Res., 1999, 16, 519-526) . El rapido paso de las formas de dosificación convencionales a traves de la región de absorción proximal del tracto gastrointestinal ha prevenido la aplicación satisfactoria de tecnologias de liberación sostenida a muchos analogos de GABA.

Por lo tanto, existe una necesidad significativa de versiones de liberación sostenida eficaces de analogos de GABA para minimizar el aumento de la frecuencia de dosificación debido a la rapida eliminación sistemica de estos compuestos. Tambien existe la necesidad de analogos puros de GABA, (particularmente analogos de gabapentina y pregablina) que sean sustancialmente puros y no produzcan lactama de manera espontanea durante la formulación o el almacenamiento.

El documento wo 96/18605 A1 (Merck & Co. Ltd) describe carbamatos de aciloxiisopropilo como profarmacos para farmacos de amina. Especificamente, el documento describe profarmacos de la siguiente fórmula, donde el grupo

R2R3N representa un "compuesto farmaceutico de amino primaria o secundaria". Se nombran una serie de farmacos especificos (vease pagina 10,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre acido (S) -3-{[ (α-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre acido (S) -3-{[ (α5 isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es acido (S) -3-{