Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso.

Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 y R2 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido;

R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, heteroarilo C1-6, heteroarilo C1-6 sustituido, cicloalquil C4-12-alquilo, cicloalquil C4-12-alquilo sustituido, aril C7-12-alquilo y aril C7-12- alquilo sustituido;

o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de un heteroarilo C5-10, heteroarilo C5-10 sustituido, heterocicloalquilo C5-10 y heterocicloalquilo C5-10 sustituido; y

R5 es metilo;

en la que cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, ≥O, -NO2, bencilo, -C(O)NR11

2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11 y -NR11

2 en donde cada R11 se elige independientemente

de hidrógeno y alquilo C1-4.

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DESCRIPCIÓN

Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso Campo En el presente documento se desvelan profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas que comprenden profármacos de hidrogenofumarato de metilo, y procedimientos de uso de los profármacos de hidrogenofumarato de metilo y composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar enfermedades tales como psoriasis, asma, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y artritis.

Antecedentes Los ésteres de ácido fumárico (EAF) están autorizados en Alemania para el tratamiento de psoriasis, están siendo evaluados en los Estados Unidos para el tratamiento de psoriasis y esclerosis múltiple, y se han propuesto para su uso en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y afecciones inmunológicas, autoinmunitarias e inflamatorias.

Los EAF y otros derivados del ácido fumárico se han propuesto para su uso en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y afecciones que implican procesos inmunológicos, autoinmunitarios y/o inflamatorios que incluyen psoriasis (Joshi y Strebel, documentos WO 1999/49858; US 6.277.882; Mrowietz y Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111 (1) , 43-48; y Yazdi y Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526) ; asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (Joshi y col., documentos WO 2005/023241 y US 2007/0027076) ; insuficiencia cardíaca que incluye insuficiencia ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina de pecho (Joshi y col., documento WO 2005/023241; Joshi y col., documento US 2007/0027076) ; enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, retinopatía pigmentosa y encefalomiopatía mitocondrial (Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 6.509.376, US 6.858.750 y US 7.157.423) ; trasplante (Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 6.359.003, US 6.509.376 y US 7.157.423; y Lehmann y col., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404) ; enfermedades autoinmunitarias (Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 6.509.376, US 7.157.423 y US 2006/0205659) que incluyen esclerosis múltiple (EM) (Joshi y Strebel, documentos WO 1998/52549 y US 6.436.992; Went y Lieberburg, documento US 2008/0089896; Schimrigk y col., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; y Schilling y col., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107) ; lesión por isquemia y reperfusión (Joshi y col., documento US 2007/0027076) ; daño del genoma inducido por AGE (Heidland, documento WO 2005/027899) ; enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; artritis; y otras (Nilsson y col., documento WO 2006/037342 y Nilsson y Muller, documento WO 2007/042034) .

Se cree que el mecanismo de acción de los ésteres de ácido fumárico está mediado por rutas asociadas a la respuesta inmunológica. Por ejemplo, los EAF provocan un desplazamiento de una respuesta inmunitaria Th1 a Th2, alterando favorablemente el perfil de citocinas; inhiben la expresión de moléculas de adhesión inducida por citocinas tales como VCAM-1, ICAM-1 y E-selectina, reduciendo así la extravasación de células inmunitarias; y reducción de linfocitos mediante mecanismos apoptósicos (Lehmann y col., J Investigative Dermatology 2007, 127, 835-845; Gesser y col., J Investigative Dermatology 2007, 127, 2129-2137; Vandermeeren y col., Biochm Biophys Res Commun 1997, 234, 19-23; y Treumer y col., J Invest Dermatol 2003, 121, 1383-1388) .

Estudios recientes sugieren que los EAF son inhibidores de la activación de NF-κB, un factor de transcripción que regula la expresión inducible de mediadores proinflamatorios (D'Acquisto y col., Molecular Interventions 2002, 2 (1) , 22-35) . Por consiguiente, los EAF se han propuesto para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por NF-κB (Joshi y col., documento WO 2002/055066; y Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 7.157.423 y US 6.509.376) . También se ha mostrado que los inhibidores de la activación de NFκB son útiles en terapia angiostática (Tabruyn y Griffioen, Angiogenesis 2008, 11, 101-106) , enfermedad inflamatoria del intestino (Atreya et J Intern Med 2008, 263 (6) , 591-6) ; y en modelos animales de enfermedades que implican inflamación que incluyen alveolitis neutrofílica, asma, hepatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, neurodegeneración, isquemia/reperfusión, choque séptico, glomerulonefritis y artritis reumatoide (D'Acquisto y col., Molecular Interventions 2002, 2 (1) , 22-35) .

Los estudios también sugieren que la inhibición de NF-κB por EAF puede mediarse por la interacción con la señalización del factor de necrosis tumoral (TNF) . El fumarato de dimetilo inhibe el ARNm del factor de tejido inducido por TNF y la expresión de proteínas y la unión de ADN inducida por TNF de proteínas NF-κB, e inhibe la entrada nuclear inducida por TNF de proteínas NF-κB activadas inhibiendo así la activación de genes inflamatorios (Loewe et J Immunology 2002, 168, 4781-4787) . Las rutas de señalización de TNF participan en la patogénesis de enfermedades inflamatorias inmunomediadas tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil y espondilitis anquilosante (Tracey y col., Pharmacology & Therapeutics 2008, 117, 244-279) .

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Fumaderm®, un comprimido recubierto entérico que contiene una mezcla de sales de fumarato de monoetilo y fumarato de dimetilo (DMF) (2) que se hidroliza rápidamente a fumarato de monometilo (MHF) (1) , considerado el principal metabolito bioactivo, fue autorizado en Alemania en 1994 para el tratamiento de psoriasis.

** (Ver fórmula) **

Fumaderm® se dosifica TID con 1-2 gramos/día administrado para el tratamiento de psoriasis. Fumaderm® presenta un alto grado de variabilidad interindividual con respecto a la absorción de fármacos y los alimentos reducen fuertemente la biodisponibilidad. Se cree que la absorción se produce en el intestino delgado con niveles pico alcanzados 5-6 horas después de la administración por vía oral. Se producen efectos secundarios significativos en el 70-90 % de los pacientes (Brewer y Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49; y Hoefnagel y col., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369) . Los efectos secundarios de la actual terapia con EAF incluyen malestar gastrointestinal que incluye náuseas, vómitos y diarrea; rubor transitorio de la piel. Por tanto, el DMF presenta poca solubilidad acuosa.

Los derivados del ácido fumárico (Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 2006/0205659 y US 7.157.423 (compuestos de amida y conjugados de proteína-fumarato) ; Joshi y el documento WO 2002/055066 y Joshi y Strebel, documento US 6.355.676 (ésteres de mono y dialquilo) ; Joshi y Strebel, documento WO 2003/087174 (compuestos carbocíclicos y oxacarbocíclicos) ; Joshi y el documento WO 2006/122652 (tiosuccinatos) ; Joshi y col., US 2008/0233185 (ésteres de dialquilo y diarilo) y sales (Nilsson y el documento US 2008/0004344) se han desarrollado en un esfuerzo por vencer las deficiencias de la actual terapia con EAF. Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden ésteres de ácido fumárico se desvelan por Nilsson y Müller, documento WO 2007/042034. Los profármacos de ésteres de glicolamida se describen por Nielsen y Bundgaard, JPharm Sci 1988, 77 (4) , 285-298.

Kamimura y 2002, Tetrahedron, vol. 58, pág. 8763-8770 describen la formación estereoselectiva de ciertas 2-oxi-1, 3ºxazolidin-4-onas ópticamente activas de O-acilmandelamidas o lactamidas quirales. El compuesto 2G (entrada 7 en la Tabla 1 en la página 8764 del mismo) parece tener la siguiente estructura:

** (Ver fórmula) **

El documento US 6.509.376 B1 (Joshi et 21 de enero de 2003) y el documento US2007/0248663 A1 (Joshi et 25 de octubre de 2007) describen ciertos fumaratos de dialquilo de la siguiente fórmula (en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y representan independientemente un radical alquilo C1-20 lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno (Cl, F, I, Br) , hidroxi, alcoxi C1-4, nitro o ciano) y su uso en el tratamiento de ciertas enfermedades, que incluyen esclerosis múltiple y psoriasis.

** (Ver fórmula) **

El documento US2006/0205659 A1 (Joshi et 14 de septiembre de 2006) describe ciertas amidas de aminoácidos de ácido fumárico de la siguiente fórmula (en la que R1 representa OR3 o un radical... [Seguir leyendo]

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1. Un compuesto de fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 y R2 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido;

R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, heteroarilo C1-6, heteroarilo C1-6 sustituido, cicloalquil C4-12-alquilo, cicloalquil C4-12-alquilo sustituido, aril C7-12-alquilo y aril C7-12alquilo sustituido;

o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de un heteroarilo C5-10, heteroarilo C5-10 sustituido, heterocicloalquilo C5-10 y heterocicloalquilo C5-10 sustituido; y R5 es metilo; en la que cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, bencilo, -C (O) NR112, -R11, -OR11, -C (O) R11, -COOR11 y -NR112 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo C5-10. 30

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de anillos de piperazina, 1, 3-oxazolidinilo, pirrolidina y morfolina.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de

hidrógeno y alquilo C1-6; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de morfolina, piperazina y piperazina N-sustituida.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno; y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de hidrógeno, alquilo C1-6 y bencilo. 40

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; y cada uno de R3 y R4 es alquilo C1-6.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y cada uno de R3 y R4 es 45 alquilo C1-6.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-4; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, en donde el grupo sustituyente se elige de =O, -OR11, -COOR11 y -NR112 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno 50 y alquilo C1-4.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, en donde el grupo sustituyente se elige de =O, -OR11, -COOR11 y -NR112 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, en donde el grupo sustituyente se elige de =O, -OR11, -COOR11 y -NR112 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4.

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14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de un anillo de heterocicloalquilo C5-6, heterocicloalquilo C5-6 sustituido, heteroarilo C5-6 y heteroarilo C5-6 sustituido.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de un anillo de heterocicloalquilo C5-6, heterocicloalquilo C5-6 sustituido, heteroarilo C5-6 y heteroarilo C5-6 sustituido.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de un anillo de heterocicloalquilo C5-6, heterocicloalquilo C5-6 sustituido, heteroarilo C5-6 y heteroarilo C5-6 sustituido.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de morfolina, piperazina y piperazina N-sustituida.

18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se elige de:

metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N, N-dietilcarbamoil) metilo; [N-bencilcarbamoil]metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; 2-morfolin-4-il-2-oxoetil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N-butilcarbamoil) metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de [N- (2-metoxietil) carbamoil]metilo; ácido 2-{2-[ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi]acetilamino}acético; ácido 4-{2-[ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi]acetilamino}butanoico; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N, N-dimetilcarbamoil) metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de bis- (2-metoxietilamino) carbamoil]metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de [N- (metoxicarbonil) carbamoil]metilo; 2-oxo-2-piperaziniletil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; 2-oxo-2- (2-oxo (1, 3-oxazolidin-3-il) etil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N-[2- (dimetilamino) etil]carbamoil}metilo; 2- (4-metilpiperazinil) -2-oxoetil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; {N-[ (propilamino) carbonil]carbamoil}metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de 2- ( (4-acetilpiperazinil) -2-oxoetilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N, N-bis[2- (metiletoxi) etil]carbamoil}metilo; 2- (4-bencilpiperazinil) -2-oxoetil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de [N, N-bis (2-etoxietil) carbamoil]metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de 2-{ ( (2S) -2-[ (terc-butil) oxicarbonil]pirrolidinil}-2-oxoetilo; ácido 1-{2-{ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi]acetil} (2S) pirrolidin-2-carboxílico; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N-{[terc-butil) oxicarbonil]metil}-N-metilcarbamoil) metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N- (etoxicarbonil) metil]-N-metilcarbamoil}metilo; 1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de [N, N-bis (2-metoxietil) carbamoil]etilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N, N-dimetilcarbamoil) etilo; ácido 2-{2-[ (2E) -3- (metoxi carbonil) prop-2-enoiloxil]-N-metilacetilamino}acético; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N-{[ (terc-butil) oxicarbonil]metil}carbamoil) metilo; (N-metil-N-{[ (metiletil) oxicarbonil]metil}carbamoil) metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N-[ (etoxicarbonil) metil]-N-bencilcarbamoil}metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N-[ (etoxicarbonil) metil]-N-bencilcarbamoil}etilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N-[ (etoxicarbonil) metil]-N-metilcarbamoil}etilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (1S) -1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (1S) -1-[N, N-bis (2-metoxietil) carbamoil]etilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (1R) -1- (N, N-dietilcarbamoil) etilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N-[ (metoxicarbonil) etil]carbamoil) metilo; ácido 2-{2-