Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso.

Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 y R2 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido;

R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, heteroarilo C1-6, heteroarilo C1-6 sustituido, cicloalquil C4-12-alquilo, cicloalquil C4-12-alquilo sustituido, aril C7-12-alquilo y aril C7-12- alquilo sustituido;

o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de un heteroarilo C5-10, heteroarilo C5-10 sustituido, heterocicloalquilo C5-10 y heterocicloalquilo C5-10 sustituido; y

R5 es metilo;

en la que cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, ≥O, -NO2, bencilo, -C(O)NR11

2, -R11, -OR11, -C(O)R11, -COOR11 y -NR11

2 en donde cada R11 se elige independientemente

de hidrógeno y alquilo C1-4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/054349.

Solicitante: XENOPORT, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3410 CENTRAL EXPRESSWAY SANTA CLARA, CA 95051 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZERANGUE,NOA, DAI,XUEDONG, GANGAKHEDKAR,ARCHANA, VIRSIK,PETER A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/16 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P17/06 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para el tratamiento de la psoriasis.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • C07C235/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
  • C07C235/08 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07C235/10 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
  • C07C235/12 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo.
  • C07C259/06 C07C […] › C07C 259/00 Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que un átomo de oxígeno de un grupo carboxilo está sustituido por un átomo de nitrógeno, estando este átomo de nitrógeno unido a un átomo de oxígeno y no formando parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de carbono de grupos hidroxámicos unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
  • C07C271/64 C07C […] › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono, p. ej. benzoilcarbamatos.
  • C07C275/50 C07C […] › C07C 275/00 Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono acíclico.
  • C07D207/16 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D263/20 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › unidos en posición 2.
  • C07D285/12 C07D […] › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › Tiadiazoles-1,3,4; Tiadiazoles-1,3,4 hidrogenados.
  • C07D295/18 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › por radicales derivados de ácidos carboxílicos, o sus análogos de azufre o nitrógeno.

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Fragmento de la descripción:

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DESCRIPCIÓN

Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso Campo En el presente documento se desvelan profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas que comprenden profármacos de hidrogenofumarato de metilo, y procedimientos de uso de los profármacos de hidrogenofumarato de metilo y composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar enfermedades tales como psoriasis, asma, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y artritis.

Antecedentes Los ésteres de ácido fumárico (EAF) están autorizados en Alemania para el tratamiento de psoriasis, están siendo evaluados en los Estados Unidos para el tratamiento de psoriasis y esclerosis múltiple, y se han propuesto para su uso en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y afecciones inmunológicas, autoinmunitarias e inflamatorias.

Los EAF y otros derivados del ácido fumárico se han propuesto para su uso en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y afecciones que implican procesos inmunológicos, autoinmunitarios y/o inflamatorios que incluyen psoriasis (Joshi y Strebel, documentos WO 1999/49858; US 6.277.882; Mrowietz y Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111 (1) , 43-48; y Yazdi y Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526) ; asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (Joshi y col., documentos WO 2005/023241 y US 2007/0027076) ; insuficiencia cardíaca que incluye insuficiencia ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina de pecho (Joshi y col., documento WO 2005/023241; Joshi y col., documento US 2007/0027076) ; enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, retinopatía pigmentosa y encefalomiopatía mitocondrial (Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 6.509.376, US 6.858.750 y US 7.157.423) ; trasplante (Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 6.359.003, US 6.509.376 y US 7.157.423; y Lehmann y col., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404) ; enfermedades autoinmunitarias (Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 6.509.376, US 7.157.423 y US 2006/0205659) que incluyen esclerosis múltiple (EM) (Joshi y Strebel, documentos WO 1998/52549 y US 6.436.992; Went y Lieberburg, documento US 2008/0089896; Schimrigk y col., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; y Schilling y col., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107) ; lesión por isquemia y reperfusión (Joshi y col., documento US 2007/0027076) ; daño del genoma inducido por AGE (Heidland, documento WO 2005/027899) ; enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; artritis; y otras (Nilsson y col., documento WO 2006/037342 y Nilsson y Muller, documento WO 2007/042034) .

Se cree que el mecanismo de acción de los ésteres de ácido fumárico está mediado por rutas asociadas a la respuesta inmunológica. Por ejemplo, los EAF provocan un desplazamiento de una respuesta inmunitaria Th1 a Th2, alterando favorablemente el perfil de citocinas; inhiben la expresión de moléculas de adhesión inducida por citocinas tales como VCAM-1, ICAM-1 y E-selectina, reduciendo así la extravasación de células inmunitarias; y reducción de linfocitos mediante mecanismos apoptósicos (Lehmann y col., J Investigative Dermatology 2007, 127, 835-845; Gesser y col., J Investigative Dermatology 2007, 127, 2129-2137; Vandermeeren y col., Biochm Biophys Res Commun 1997, 234, 19-23; y Treumer y col., J Invest Dermatol 2003, 121, 1383-1388) .

Estudios recientes sugieren que los EAF son inhibidores de la activación de NF-κB, un factor de transcripción que regula la expresión inducible de mediadores proinflamatorios (D'Acquisto y col., Molecular Interventions 2002, 2 (1) , 22-35) . Por consiguiente, los EAF se han propuesto para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por NF-κB (Joshi y col., documento WO 2002/055066; y Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 7.157.423 y US 6.509.376) . También se ha mostrado que los inhibidores de la activación de NFκB son útiles en terapia angiostática (Tabruyn y Griffioen, Angiogenesis 2008, 11, 101-106) , enfermedad inflamatoria del intestino (Atreya et J Intern Med 2008, 263 (6) , 591-6) ; y en modelos animales de enfermedades que implican inflamación que incluyen alveolitis neutrofílica, asma, hepatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, neurodegeneración, isquemia/reperfusión, choque séptico, glomerulonefritis y artritis reumatoide (D'Acquisto y col., Molecular Interventions 2002, 2 (1) , 22-35) .

Los estudios también sugieren que la inhibición de NF-κB por EAF puede mediarse por la interacción con la señalización del factor de necrosis tumoral (TNF) . El fumarato de dimetilo inhibe el ARNm del factor de tejido inducido por TNF y la expresión de proteínas y la unión de ADN inducida por TNF de proteínas NF-κB, e inhibe la entrada nuclear inducida por TNF de proteínas NF-κB activadas inhibiendo así la activación de genes inflamatorios (Loewe et J Immunology 2002, 168, 4781-4787) . Las rutas de señalización de TNF participan en la patogénesis de enfermedades inflamatorias inmunomediadas tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil y espondilitis anquilosante (Tracey y col., Pharmacology & Therapeutics 2008, 117, 244-279) .

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Fumaderm®, un comprimido recubierto entérico que contiene una mezcla de sales de fumarato de monoetilo y fumarato de dimetilo (DMF) (2) que se hidroliza rápidamente a fumarato de monometilo (MHF) (1) , considerado el principal metabolito bioactivo, fue autorizado en Alemania en 1994 para el tratamiento de psoriasis.

** (Ver fórmula) **

Fumaderm® se dosifica TID con 1-2 gramos/día administrado para el tratamiento de psoriasis. Fumaderm® presenta un alto grado de variabilidad interindividual con respecto a la absorción de fármacos y los alimentos reducen fuertemente la biodisponibilidad. Se cree que la absorción se produce en el intestino delgado con niveles pico alcanzados 5-6 horas después de la administración por vía oral. Se producen efectos secundarios significativos en el 70-90 % de los pacientes (Brewer y Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49; y Hoefnagel y col., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369) . Los efectos secundarios de la actual terapia con EAF incluyen malestar gastrointestinal que incluye náuseas, vómitos y diarrea; rubor transitorio de la piel. Por tanto, el DMF presenta poca solubilidad acuosa.

Los derivados del ácido fumárico (Joshi y Strebel, documentos WO 2002/055063, US 2006/0205659 y US 7.157.423 (compuestos de amida y conjugados de proteína-fumarato) ; Joshi y el documento WO 2002/055066 y Joshi y Strebel, documento US 6.355.676 (ésteres de mono y dialquilo) ; Joshi y Strebel, documento WO 2003/087174 (compuestos carbocíclicos y oxacarbocíclicos) ; Joshi y el documento WO 2006/122652 (tiosuccinatos) ; Joshi y col., US 2008/0233185 (ésteres de dialquilo y diarilo) y sales (Nilsson y el documento US 2008/0004344) se han desarrollado en un esfuerzo por vencer las deficiencias de la actual terapia con EAF. Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden ésteres de ácido fumárico se desvelan por Nilsson y Müller, documento WO 2007/042034. Los profármacos de ésteres de glicolamida se describen por Nielsen y Bundgaard, JPharm Sci 1988, 77 (4) , 285-298.

Kamimura y 2002, Tetrahedron, vol. 58, pág. 8763-8770 describen la formación estereoselectiva de ciertas 2-oxi-1, 3ºxazolidin-4-onas ópticamente activas de O-acilmandelamidas o lactamidas quirales. El compuesto 2G (entrada 7 en la Tabla 1 en la página 8764 del mismo) parece tener la siguiente estructura:

** (Ver fórmula) **

El documento US 6.509.376 B1 (Joshi et 21 de enero de 2003) y el documento US2007/0248663 A1 (Joshi et 25 de octubre de 2007) describen ciertos fumaratos de dialquilo de la siguiente fórmula (en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y representan independientemente un radical alquilo C1-20 lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno (Cl, F, I, Br) , hidroxi, alcoxi C1-4, nitro o ciano) y su uso en el tratamiento de ciertas enfermedades, que incluyen esclerosis múltiple y psoriasis.

** (Ver fórmula) **

El documento US2006/0205659 A1 (Joshi et 14 de septiembre de 2006) describe ciertas amidas de aminoácidos de ácido fumárico de la siguiente fórmula (en la que R1 representa OR3 o un radical... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

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1. Un compuesto de fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 y R2 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido;

R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, heteroarilo C1-6, heteroarilo C1-6 sustituido, cicloalquil C4-12-alquilo, cicloalquil C4-12-alquilo sustituido, aril C7-12-alquilo y aril C7-12alquilo sustituido;

o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de un heteroarilo C5-10, heteroarilo C5-10 sustituido, heterocicloalquilo C5-10 y heterocicloalquilo C5-10 sustituido; y R5 es metilo; en la que cada grupo sustituyente se elige independientemente de halógeno, -OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, bencilo, -C (O) NR112, -R11, -OR11, -C (O) R11, -COOR11 y -NR112 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo C5-10. 30

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de anillos de piperazina, 1, 3-oxazolidinilo, pirrolidina y morfolina.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de

hidrógeno y alquilo C1-6; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de morfolina, piperazina y piperazina N-sustituida.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno; y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de hidrógeno, alquilo C1-6 y bencilo. 40

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; y cada uno de R3 y R4 es alquilo C1-6.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y cada uno de R3 y R4 es 45 alquilo C1-6.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-4; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, en donde el grupo sustituyente se elige de =O, -OR11, -COOR11 y -NR112 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno 50 y alquilo C1-4.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, en donde el grupo sustituyente se elige de =O, -OR11, -COOR11 y -NR112 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R4 se elige de alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, en donde el grupo sustituyente se elige de =O, -OR11, -COOR11 y -NR112 en donde cada R11 se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4.

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14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de un anillo de heterocicloalquilo C5-6, heterocicloalquilo C5-6 sustituido, heteroarilo C5-6 y heteroarilo C5-6 sustituido.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de un anillo de heterocicloalquilo C5-6, heterocicloalquilo C5-6 sustituido, heteroarilo C5-6 y heteroarilo C5-6 sustituido.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de un anillo de heterocicloalquilo C5-6, heterocicloalquilo C5-6 sustituido, heteroarilo C5-6 y heteroarilo C5-6 sustituido.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido de morfolina, piperazina y piperazina N-sustituida.

18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se elige de:

metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N, N-dietilcarbamoil) metilo; [N-bencilcarbamoil]metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; 2-morfolin-4-il-2-oxoetil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N-butilcarbamoil) metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de [N- (2-metoxietil) carbamoil]metilo; ácido 2-{2-[ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi]acetilamino}acético; ácido 4-{2-[ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi]acetilamino}butanoico; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N, N-dimetilcarbamoil) metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de bis- (2-metoxietilamino) carbamoil]metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de [N- (metoxicarbonil) carbamoil]metilo; 2-oxo-2-piperaziniletil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; 2-oxo-2- (2-oxo (1, 3-oxazolidin-3-il) etil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N-[2- (dimetilamino) etil]carbamoil}metilo; 2- (4-metilpiperazinil) -2-oxoetil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; {N-[ (propilamino) carbonil]carbamoil}metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de 2- ( (4-acetilpiperazinil) -2-oxoetilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N, N-bis[2- (metiletoxi) etil]carbamoil}metilo; 2- (4-bencilpiperazinil) -2-oxoetil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de [N, N-bis (2-etoxietil) carbamoil]metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de 2-{ ( (2S) -2-[ (terc-butil) oxicarbonil]pirrolidinil}-2-oxoetilo; ácido 1-{2-{ (2E) -3- (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi]acetil} (2S) pirrolidin-2-carboxílico; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N-{[terc-butil) oxicarbonil]metil}-N-metilcarbamoil) metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N- (etoxicarbonil) metil]-N-metilcarbamoil}metilo; 1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de [N, N-bis (2-metoxietil) carbamoil]etilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N, N-dimetilcarbamoil) etilo; ácido 2-{2-[ (2E) -3- (metoxi carbonil) prop-2-enoiloxil]-N-metilacetilamino}acético; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N-{[ (terc-butil) oxicarbonil]metil}carbamoil) metilo; (N-metil-N-{[ (metiletil) oxicarbonil]metil}carbamoil) metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N-[ (etoxicarbonil) metil]-N-bencilcarbamoil}metilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N-[ (etoxicarbonil) metil]-N-bencilcarbamoil}etilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de {N-[ (etoxicarbonil) metil]-N-metilcarbamoil}etilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (1S) -1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (1S) -1-[N, N-bis (2-metoxietil) carbamoil]etilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (1R) -1- (N, N-dietilcarbamoil) etilo; metil- (2E) but-2-eno-1, 4-dioato de (N-[ (metoxicarbonil) etil]carbamoil) metilo; ácido 2-{2-

 

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Derivados de benzoxazinona para el tratamiento de enfermedades cutáneas, del 29 de Julio de 2020, de Sixera Pharma AB: Un compuesto según la Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R es -S-CH3 o -Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Composiciones tópicas que comprenden un corticosteroide y un retinoide para tratar la psoriasis, del 1 de Julio de 2020, de Bausch Health Ireland Limited: Una composición farmacéutica tópica para usar en el tratamiento de la psoriasis, la composición que comprende: (a) propionato de halobetasol […]

Derivado de amina cíclica y uso farmacéutico del mismo, del 1 de Julio de 2020, de TORAY INDUSTRIES, INC.: Un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula general (I): **(Ver fórmula)** donde R1 representa un grupo alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos […]

Composiciones farmacéuticas para uso tópico basadas en ácido hialurónico sulfatado como promotor de absorción de la piel, del 1 de Julio de 2020, de FIDIA FARMACEUTICI S.P.A.: Una composición farmacéutica para uso tópico que contiene ácido hialurónico sulfatado como promotor de absorción de la piel de diclofenaco, ketoprofeno, ibuprofeno […]

Sales de butirato para uso en enfermedades inflamatorias, del 17 de Junio de 2020, de Birrbeheer B.V: Una preparación que comprende una sal de butirato para uso en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad que está asociada con inflamación sistémica, […]

Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa, del 3 de Junio de 2020, de GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited: Un compuesto que es **(Ver fórmula)** o un tautómero del mismo o una sal del mismo.

Composición farmacéutica tópica a base de alcanos semifluorados, del 13 de Mayo de 2020, de NOVALIQ GMBH: Una composición farmacéutica tópica para usar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección que afecta la piel o un apéndice de la piel, que comprende […]

Purina dionas como moduladores de la ruta de Wnt, del 29 de Abril de 2020, de AGENCY FOR SCIENCE, TECHNOLOGY AND RESEARCH: Un compuesto que tiene la estructura (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo; en el que: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno, independientemente, […]

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