PROCEDIMIENTOS Y COMPUESTOS PARA LA PREPARACIÓN DE ANÁLOGOS DE CC-1065.

Un procedimiento de fabricación de un compuesto (I) o una sal del mismo,

en la que R 1 y R 2 son cada uno independientemente H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, -C(O)OR', - C(O)NR'R", o un grupo protector, en el que R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo no sustituido, R 6 es H, alquilo C1-6 sustituido o alquilo C1-6 no sustituido, ciano o alcoxi; y X es halógeno, comprendiendo el procedimiento:

la adición de grupos protectores R 1' y R 2' a un compuesto (II)

para formar un compuesto (III)

en la que R 3 es alquilo sustituido o alquilo no sustituido; y **Fórmula**

generar un anillo de cinco miembros que comprende el nitrógeno de amino del compuesto (III) mediante alquilación del anillo de arilo adyacente al nitrógeno seguido del cierre del anillo.

Procedimientos y compuestos para la preparación de análogos de CC-1065

Antecedentes Se sabe que CC-1065 es una potente citotoxina. CC-1065 se aisló por vez primera a partir de Streptomyces zelensis en 1981 por la Upjohn Company (Hanka y col., J. Antibiot. 31: 121 1 (1978) ; Martin y col, J. Antibiot. 33: 902 (1980) ; Martin y col, J. Antibiot. 34: 1119 (1981) ) y se encontró que presentaba actividad antitumor y antimicrobiana potente tanto in vitro como en animales experimentales (Li y col., Cancer Res.42: 999 (1982) ) . El CC-1065 se une a ADN-B de doble hebra dentro del surco menor (Swenson y col, Cancer Res. 42: 2821 (1982) ) con la preferencia de secuencia de 5'-d (A/GNTTA) -3' y 5'- (AAAAA) -3' y alquila la posición N3 de la 3'-adenina mediante su unidad de parte izquierda CPI presente en las moléculas (Hurley y col, Science 226: 843 (1984) ) . A pesar de su potente y amplia actividad antitumor, el CC-1065 no se puede usar en seres humanos debido a que provoca muerte retardada en animales experimentales.

Se conocen en la técnica muchos análogos y derivados de CC-1065. Se ha revisado la investigación en estructura, síntesis y propiedades de muchos de los compuestos. Véase, por ejemplo Boger y col, Angew. Chem. Int. Ed.

Engl.35: 1438 (1996) ; y Boger y col, Chem. Rev. 97: 787 (1997) .

Un grupo de Kyowa Hakko Kogya Co., Ltd. ha preparado un número de derivados de CC-1065. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.101.038; 5.641.780; 5.187.186; 5.070.092; 5.703.080; 5.070.092; 5.641.780; 5.101.038; y 5.084.468; y la solicitud PCT publicada, WO 96/10405 y la solicitud europea publicada 0 537 575 A1.

La Upjohn Company (Pharmacia Upjohn) ha sido también activa en la preparación de derivados de CC-1065. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.739.350; 4.978.757. 5.332. 837 y 4.912.227.

Breve sumario Una realización es un procedimiento de preparación de un compuesto (1) o una sal del mismo, en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, -C (O) OR', -C (O) NR'R", o un grupo protector, donde R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo no sustituido, R6 es H, alquilo C1-6 sustituido o alquilo C1-6 no sustituido, ciano o alcoxi; y X es halógeno, comprendiendo el procedimiento:

la adición de grupos protectores R1' y R2' a un compuesto (II)

(II)

formando un compuesto (III) en la que R3 es alquilo sustituido o alquilo no sustituido; y se genera un anillo de cinco miembros que comprende el nitrógeno de amino del compuesto (III) mediante alquilación del anillo de arilo adyacente al nitrógeno seguido del cierre del anillo.

Otra realización es un procedimiento de preparación del análogo de CBI CC-1065, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la siguiente fórmula:

en la que X es halo;

X1 y Z se seleccionan cada uno independientemente de O, S y NR8, en la que R8 es un miembro seleccionado de H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido o heteroalquilo no sustituido, y acilo;

R4, R4', R5 y R5' son miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, halógeno, NO2, NR9R10, NC (O) R9, OC (O) NR9R10, OC (O) OR9, C (O) R9, SR9, OR9 y CR9=NR10, en las que R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido o heteroalquilo no sustituido, arilo sustituido o arilo no sustituido, heteroarilo sustituido o heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo no sustituido, y peptidilo sustituido o peptidilo no sustituido o las que R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos están combinados opcionalmente formando un sistema de anillo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que presenta de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente dos o más heteroátomos, y R11 y R11' son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 sustituido o alquilo C1-6 no sustituido;

R6 es H, alquilo C1-6 sustituido o alquilo C1-6 no sustituido, ciano, o alcoxi, y R7 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroalquilo no sustituido, difosfatos, trifosfatos, acilo, C (O) R12R13, C (O) OR12, C (O) NR12R13, P (O) (OR12) 2, C (O) CHR12R13, SR12 y SiR12R13R14, donde R12, R13, y R14 son miembros seleccionados independientemente de H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido o heteroalquilo no sustituido y arilo sustituido o arilo no sustituido, o donde R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno o de carbono al que están unidos están combinados opcionalmente formando un sistema de anillo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que presenta de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente dos o más heteroátomos; comprendiendo el procedimiento:

la adición de grupos protectores R1' y R2' a un compuesto (II)

formando un compuesto (III)

en la que R3 es alquilo sustituido o alquilo no sustituido;

generando un anillo de cinco miembros que comprende el nitrógeno de amino del compuesto (III) mediante alquilación del anillo de arilo adyacente al nitrógeno seguido de cierre del anillo; y adición de una unidad de unión al compuesto (III) eliminando el grupo protector R1' y uniendo el resto:

al sustituyente amino del compuesto (III) , en el que indica el punto en el que el resto está unido al sustituyente amino.

También se desvela un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, -C (O) OR', -C (O) NR'R'' o un grupo protector, donde R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo 15 sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo no sustituido.

Breve descripción de los dibujos Se describen realizaciones no limitantes y no exhaustivas de la presente invención con referencia a los siguientes dibujos. En los dibujos, las referencias numéricas iguales se refieren a partes de las diversas figuras a menos que se especifique de otra forma.

Para una mejor comprensión de la presente invención, la referencia se hará a la siguiente descripción detallada que se debe contemplar junto con los dibujos acompañantes, en los que La FIG. 1 es un esquema de síntesis de una realización de un procedimiento de formación de un análogo de CBI CC-1065;

La FIG. 2 es un esquema de síntesis de otra realización de un procedimiento de formación de un análogo de CBI CC-1065; y La FIG. 3 es un esquema de síntesis de una tercera realización de un procedimiento de formación de un análogo de CBI CC-1065.

Descripción detallada Tal como se usa en esta invención, "Boc" se refiere a t-butiloxicarbonilo.

"CPI" se refiere a ciclopropapirrolindol.

"CBI" se refiere a ciclopropabencindol.

"Cbz" es carbobenzoxi.

"DCM, " se refiere a diclorometano.

"DMF" es N, N-dimetilformamida.

"FMOC" se refiere a 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.

"TEA" se refiere a trietilamina.

"THF" se refiere a tetrahidrofurano.

"EDC" se refiere a clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida.

A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en esta invención presentan por lo general el mismo significado que se entiende habitualmente por un especialista en la técnica a la que pertenece esta invención. Por lo general la nomenclatura usada en esta invención y los procedimientos de laboratorio en cultivo celular, genética molecular, química orgánica y química de ácidos nucleicos e hibridación descritos a continuación es bien conocida y es usada habitualmente en la técnica. Las técnicas y procedimientos se llevan... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de fabricación de un compuesto (I) o una sal del mismo, en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, -C (O) OR', -C (O) NR'R", o un grupo protector, en el que R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo no sustituido, R6 es H, alquilo C1-6 sustituido o alquilo C1-6 no sustituido, ciano o alcoxi; y X es halógeno, comprendiendo el procedimiento:

la adición de grupos protectores R1' y R2' a un compuesto (II)

(II)

para formar un compuesto (III)

(III) en la que R3 es alquilo sustituido o alquilo no sustituido; y generar un anillo de cinco miembros que comprende el nitrógeno de amino del compuesto (III) mediante alquilación del anillo de arilo adyacente al nitrógeno seguido del cierre del anillo. 20

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R3 es metilo.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que X es Cl o Br.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que X es Br.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R1' y R2' son grupos protectores diferentes.

2.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la adición de R1' y R2' comprende la adición de R1' al compuesto (II) para formar el compuesto (III')

y reemplazar el grupo protector R1' en el sustituyente hidroxilo con el grupo protector R2'.

7. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que R1' es terc-butiloxicarbonilo.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que R2' es –CH2Ph.

.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R1' y R2' son iguales.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende reemplazar R1' y R2' con hidrógeno tras la generación del anillo de cinco miembros.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R1' y R1 son los mismos y R2' y R2 son los mismos.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la generación del anillo de cinco miembros comprende la yodinación de un carbono adyacente al sustituyente amino del compuesto (III) seguido de alquilación usando 1, 3

dihalopropeno.

13. Un procedimiento de fabricación de un análogo de CBI CC-1065, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la fórmula siguiente:

en la que X es halo;

X1 y Z se seleccionan cada uno independientemente de O, S y NR8, en la que R8 es un miembro seleccionado de H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido o heteroalquilo no sustituido, y acilo;

R4, R4', R5 y R5 son miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, halógeno, NO2, NR9R10, NC (O) R9, OC (O) NR9R10, OC (O) OR9, C (O) R9, SR9, OR9 y CR9=NR10, en las que R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido o heteroalquilo no sustituido, arilo sustituido o arilo no sustituido, heteroarilo sustituido o heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo no sustituido, y peptidilo sustituido o peptidilo no sustituido, o las que R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos están combinados opcionalmente formando un sistema de anillo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que presenta de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente dos o más heteroátomos, y R11 y R11' son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 sustituido o alquilo C1-6 no sustituido; R6 es H, alquilo C1-6 sustituido o alquilo C1-6 no sustituido, ciano, o alcoxi, y R7 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroalquilo no sustituido, difosfatos, trifosfatos, acilo, C (O) R12R13, C (Q) OR12, C (O) NR12R13, P (O) (OR12) 2, C (O) CHR12R13, SR12 y SiR12R13R14, en las que R12, R13, y R14 son miembros seleccionados independientemente de H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido o heteroalquilo no sustituido y arilo sustituido o arilo no sustituido, o en las que R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno o de carbono al que están unidos están combinados opcionalmente formando un sistema de anillo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que presenta de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente dos o más heteroátomos; comprendiendo el procedimiento:

la adición de grupos protectores R1' y R2' a un compuesto (II)

para formar un compuesto (III)

en la que R3 es alquilo sustituido o alquilo no sustituido;

generar un anillo de cinco miembros que comprende el nitrógeno de amino del compuesto (III) mediante alquilación del anillo de arilo adyacente al nitrógeno seguido de cierre del anillo; y adición de una unidad de unión al compuesto (III) eliminando el grupo protector R1' y uniendo el resto:

al sustituyente amino del compuesto (III) , en el que indica el punto en el que el resto está unido al sustituyente amino.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la generación del anillo de cinco miembros comprende la yodinación de un carbono adyacente al sustituyente amino del compuesto (III) seguido de alquilación usando 1, 3dihalopropeno antes de la generación del anillo de cinco miembros.

15. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que R6 es H.

16. El procedimiento de la reivindicación 13 en el que se seleccionan grupos protectores R1' y R2' de: BOC, FMOC, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-metil-1-piperazincarbonilo, 1-metil-1- (4-bifenilil) etoxicarbonilo, difeniloxicarbonilo, bencilo, t-butilo, tetrahidropirano, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, t-butildifenilsililo, 2, 2, 2-tricloroetiloxicarbonilo, diisopropilmetilxicarbonilo, viniloxicarbonilo, metoxibenciloxicarbonilo, nitrobenciloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, formilo, acetilo, trihaloacetilo, benzoilo, nitrofenilacetilo, 2-nitrobencenosulfonilo, ftalimido, y ditiasuccinoilo.

Figura 1 Figura 2 Figura 3