FORMULACIÓN DE RESAGILINA DE LIBERACIÓN RETARDADA.

Las patentes de los Estados Unidos 5,532,415, 5,387,612, 5,453,446, 5,457,133, 5,599,991, 5,744,500, 5,891,923, 5,668,181, 5,576,353, 5,519,061, 5,786,390, 6,316,504, 6,630,514 dan a conocer R(+)-N-propargil-1-aminoindano (R-PAI), también conocido como rasagilina. Se ha comunicado que la rasagilina es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima monoamina oxidasa (MAO-B) y es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de otros estados por inhibición de MAO-B en el cerebro. La patente de los Estados Unidos Nº 6,126,968 da a conocer formulaciones farmacéuticas que comprenden rasagilina. Está aprobada una formulación de mesilato de rasagilina para tratar la enfermedad de Parkinson como monoterapia o bien como un coadyuvante con otros tratamientos. Véase, por ejemplo, AZILECT®, Physicians' Desk Reference 2009 (PRD, 63ª edición). AZILECT® es una formulación de liberación inmediata de mesilato de rasagilina comercialmente disponible indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia inicial y como terapia complementaria a levodopa. La formulación comercializada actual de rasagilina (Azilect®) se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración plasmática máxima (tmáx) aproximadamente en 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de rasagilina es aproximadamente de un 36%. (Etiqueta del producto AZILECT®, mayo 2006). Sin embargo, hay diversos problemas asociados con la forma comercialmente disponible de mesilato de rasagilina. Por ejemplo, un problema en el uso de inhibidores de monoamino oxidasa ("MAO") es el riesgo de crisis hipertensivas, denominadas a menudo "queso efecto". (Simpson, G.M. y White K. "Tyramine studies and the safety of MAOI drugs". J Clin Psychiatry. Julio 1984; 45 (7 pt. 2): 59-91). Este efecto está provocado por la inhibición de la MAO periférica. Una alta concentración de la MAO periférica se encuentra en el estómago. Otro problema en los pacientes de la enfermedad de Parkinson es que muchos pacientes padecen de retraso del vaciado gástrico (Pfeiffer, R. F. y Quigley, E. M. M. "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Epidemiology, pathophysiology, and guidelines for management," CNS-Drugs, 1999, 11(6): 435-448; Jost, W. H., "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management", Drugs and Aging, 1997, 10(4): 249-258). El retraso del vaciado gástrico (residencia gástrica prolongada), puede ser un motivo de aumento en la inhibición de la MAO periférica, y puede contribuir al queso efecto. También hay un problema con respecto al potencial para la formación de mesilatos de alquilo durante el tratamiento de la base libre de una sustancia farmacéutica con MSA si está presente algún residuo de alcoholes de cadena corta. (Snodin D., "Residues of genotoxic alkyl mesylates in mesylate salt drug substances: Real or imaginary problems?" Rugulatory Toxicology and Pharmacology, Vol. 45, 2006, páginas 79-90). Los esfuerzos para tratar tales problemas y para mejorar la forma comercialmente disponible de mesilato de rasagilina se describen en la literatura. Por ejemplo, la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2006/057912 describe composiciones de rasagilina que se desintegran por vía oral; la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2006/014973 da a conocer composiciones de rasagilina de liberación retardada; la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2008/076348 da a conocer una forma sólida cristalina de rasagilina base; la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2008/076315 da a conocer la sal tanato de rasagilina. Otros esfuerzos para realizar determinadas mejoras se describen en la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2008/019871 y en la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2008/131961. Sin embargo, los esfuerzos previos no dieron a conocer formulaciones como las descritas en el presente documento, en particular formulaciones usando rasagilina base sólida descrita en el presente documento. Los esfuerzos previos tampoco dieron a conocer la sal citrato de rasagilina o las ventajas de formulaciones que usen la sal citrato de rasagilina, descrita en el presente documento. Sumario de la invención La invención objeto proporciona una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene una forma de rasagilina resultante de un procedimiento de producción y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido, comprendiendo el procedimiento de producción a) preparar el núcleo mezclando rasagilina base, ácido cítrico y/o ácido málico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y b) recubrir el núcleo con el recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido. La invención objeto también proporciona una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene rasagilina base, citrato de rasagilina, malato de rasagilina, o una mezcla de al menos dos de rasagilina base, citrato de 2 E10166534 31-10-2011   rasagilina, y malato de rasagilina, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido. La invención objeto proporciona además un procedimiento de tratamiento de un paciente que padece la enfermedad de Parkinson que comprende administrar al paciente la forma de dosificación descrita en el presente documento. La invención objeto proporciona además citrato de rasagilina. La invención objeto proporciona además una composición que comprende el citrato de rasagilina descrito en el presente documento y un vehículo. La invención objeto proporciona además un procedimiento para la fabricación del citrato de rasagilina o de la composición descrita en el presente documento, que comprende: a) combinar una solución de ácido cítrico con rasagilina base para formar una primera mezcla; b) añadir un disolvente a la primera mezcla para formar una segunda mezcla; c) retirar completamente el líquido de la segunda mezcla; y d) recuperar el citrato de rasagilina o preparar la composición. La invención objeto proporciona además un procedimiento para la fabricación de la composición descrita en el presente documento, que comprende: a) obtener citrato de rasagilina en forma aislada; y b) mezclar el citrato de rasagilina con un vehículo. La invención objeto proporciona además un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano que padece enfermedad de Parkinson (EP), isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, lesión por traumatismo craneal, lesión por traumatismo de la médula espinal, neurotraumatismo, enfermedad neurodegenerativa, lesión neurotóxica, daño nervioso, demencia, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil, depresión, trastornos de memoria, síndrome de hiperactividad, trastorno de déficit de atención, esclerosis múltiple (EM), esquizofrenia, enfermedad afectiva, esclerosis lateral amiotrópica, síndrome de las piernas inquietas (RSL), pérdida de audición, atrofia de múltiples sistemas (MSA), glucoma, enfermedad de Parkinson modificada, y parálisis supranuclear progresiva (PSP), comprendiendo administrar al sujeto humano una cantidad del citrato de rasagilina o de la composición descrita en el presente documento eficaz para tratar al sujeto humano. Descripción detallada de la invención La invención objeto proporciona una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene una forma de rasagilina resultante de un procedimiento de producción y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido, comprendiendo el procedimiento de producción a) preparar el núcleo mezclando rasagilina base, ácido cítrico y/o ácido málico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y b) recubrir el núcleo con el recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido. En otra realización más de la forma de dosificación, la etapa a) del procedimiento comprende preparar un granulado húmedo de rasagilina base, ácido cítrico y/o ácido málico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización más de la forma de dosificación, la etapa a) del procedimiento comprende además: i) secar el granulado húmedo para formar un granulado seco, ii) moler el granulado seco para formar partículas, y iii) mezclar las partículas con al menos un lubricante. En otra realización más de la forma de dosificación, en la etapa iii) del procedimiento, el lubricante es talco o ácido esteárico, o una combinación de ambos. En otra realización más de la forma de dosificación, en la etapa i) del procedimiento, el granulado húmedo se seca en un secador de lecho fluidizado bajo una temperatura... [Seguir leyendo]

2. El citrato de rasagilina de la reivindicación 1, que es citrato de rasagilina aislado, que es citrato de rasagilina amorfo sólido, o que está sustancialmente puro. 3. El citrato de rasagilina de la reivindicación 1 ó 2, que es citrato de monorasagilina. 4. El citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que tiene un contenido en rasagilina de entre un 42% y un 52% en peso basado en el peso total del citrato de rasagilina. 5. El citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que se caracteriza por un pico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a 188,6ºC. 6. El citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que tiene un contenido en agua, como se determina por análisis de Karl Fischer, de menos de un 5%. 7. Una composición que comprende el citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo, preferentemente la composición es una composición farmacéutica y el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable, más preferentemente la composición farmacéutica está en forma de un comprimido o de un parche transdérmico. 8. La composición de la reivindicación 7, que comprende además rasagilina base. 9. La composición de la reivindicación 8, en la que la rasagilina base está presente en una cantidad de menos de un 5% basada en el contenido total en rasagilina de la composición. 10. La composición de la reivindicación 7, que está libre de rasagilina base. 11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en la que el contenido en rasagilina presente en forma de citrato de rasagilina es más de un 50% del contenido total de rasagilina en la composición. 12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en la que el citrato de rasagilina se mezcla con un polímero. 13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, que comprende además ácido esteárico. 14. Un procedimiento para la fabricación del citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, que comprende: a) combinar una solución de ácido cítrico con rasagilina base para formar una primera mezcla; b) añadir un disolvente, preferentemente acetona, a la primera mezcla para formar una segunda mezcla; c) retirar completamente el líquido, preferentemente a temperatura ambiente y a presión reducida, de la segunda mezcla; y d) recuperar el citrato de rasagilina o preparar la composición. 15. El citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano que está afectado por la enfermedad de Parkinson, en el que el sujeto humano padece opcionalmente de retraso del vaciado gástrico, o el sujeto humano está opcionalmente en un estado posprandial. 58 E10166534 31-10-2011