Una forma de dosificación oral en forma de un comprimido de liberación controlada que comprende:

un agonista opioide en una matriz de liberación controlada; y un antagonista opioide que tiene una proporción de fuerza oral:parenteral >1 contenido en una matriz de liberación controlada; en la que la matriz de liberación controlada que contiene el antagonista opioide es tal que en los regímenes de administración oral adecuados libera el antagonista opioide durante un periodo prolongado a una velocidad que es insuficiente para bloquear los efectos opioides o para atenuar los efectos secundarios opioides; caracterizado por que: dicho antagonista opioide está presente en la forma de dosificación en una cantidad eficaz para bloquear el efecto opioide y/o inducir la abstinencia si se administra por vía oral y se libera por completo de una sola vez, y en la que la velocidad de liberación del antagonista opioide es del 25 por ciento al 50 por ciento de la velocidad de liberación del agonista opioide en regímenes de administración oral apropiados

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas analgésicas de liberación controlada. Más específicamente, la invención se refiere a comprimidos analgésicos de liberación controlada que impiden el abuso.

Antecedentes de la técnica relacionada

Los compuestos opioides se han conocido desde hace tiempo por sus propiedades analgésicas potentes y por su gran potencial para el abuso. Mientras son altamente eficaces en el control del dolor, los opiodes también pueden ser adictivos. El abuso de opioides, particularmente heroína, pero incluyendo también morfina, codeína, oxicodona, hidromorfona, oximorfona y otros, es un problema en la sociedad moderna. Los adictos a los opioides pueden obtener fármacos a partir de una diversidad de fuentes ilícitas. Estas drogas son de calidad cuestionable. Por consiguiente, para los posibles consumidores que abusan, la prescripción de opioides farmacéuticos puede ser particularmente atrayente como una fuente de fármaco debido a su alta pureza y dosificación responsable.

Los consumidores que abusan extraen el opioide farmacéutico y otros constituyentes, de los comprimidos. Para realizar esto, los comprimidos se trituran y normalmente se disuelven. El resultado puede tratarse adicionalmente antes de que se inyecte o inhale finalmente para conseguir un "subidón". Este tipo de abuso intravenoso o intranasal está bien documentado.

El potencial para el abuso de opioides farmacéuticos no es un problema nuevo. Para combatir los efectos del abuso de opioides, se han usado antagonistas de opioides para bloquear la euforia asociada con el abuso de opioides y para inducir los síntomas de abstinencia en los adictos. Un antagonista de opioides que se ha usado anteriormente, e incluso ahora, es naloxona. La naloxona es un antagonista potente del receptor de opioides. La naloxona es altamente eficaz cuando se toma por vía parenteral, pero poco eficaz cuando se toma por vía oral debido a su metabolismo en el hígado y, por lo tanto, tiene una proporción de fuerza oral:parenteral elevada. Cuando se inyecta en humanos, las cantidades tan pequeñas como 0,2-0,4 mg pueden bloquear los receptores de opioides y evitar que el usuario experimente los efectos del fármaco, ya sea analgesia o alteración del estado de ánimo o euforia. Debido a la elevada proporción de fuerza oral:parenteral (~100) la acción antagonista de las dosis orales de naloxona es mucho menor que la acción de las inyecciones de naloxona. Debido a que los antagonistas tales como naxoloxona son menos eficaces cuando se toman por vía oral, no se han usado para impedir el abuso oral y se han limitado para impedir el uso por vía parenteral o intranasal.

Sin embargo, recientemente, ha emergido una nueva forma de abuso de agonistas de opioides que implica el abuso oral en lugar del abuso por inyección o inhalación. Esta práctica ha emergido en gran medida debido a la disponibilidad de formulaciones (CR) de liberación controlada con alto contenido en opioides. “Masticar” implica triturar la formulación opioide y tomar el contenido entero, que supone 2 o más dosis, a la vez. Esta práctica libera todo el opioide a la vez para generar un “subidón”. La trituración puede tener lugar en la boca como se sugiere por el nombre, pero también puede tener lugar por otro medio para hacer que el opioide esté disponible fácilmente incluyendo, la trituración o disolución del comprimido antes de la inyección o administración por vía intranasal.

Recientemente, se ha introducido la prescripción de comprimidos opioides de alta fuerza que contienen grandes dosis en miligramos de opioides. Estos comprimidos son comprimidos de liberación controlada y se diseñan para proporcionar un alivio del dolor durante 12 horas o más. Debido a que los comprimidos tienen una acción durante un largo periodo de tiempo (12 horas en lugar de 4 horas para comprimidos de liberación inmediata), los comprimidos contienen cantidades mucho mayores de compuestos opioides. Para los posibles consumidores que abusan, estos comprimidos son muy atrayentes. Sus altas dosificaciones los hace una forma compacta para acceder a grandes cantidades de opioide. El hecho de que son productos farmacéuticos garantiza tanto la calidad como la cantidad de fármaco en el comprimido. Por lo tanto, los posibles consumidores que abusan conocen cómo obtener un fármaco de alta pureza en una dosificación conocida. Las formulaciones de dosificación de opioides por vía oral anteriores contenían dosis relativamente bajas de opioides y no fueron generalmente objetivos para el abuso oral. Sus formulaciones de liberación inmediata liberan todo el opioide de una sóla vez, pero con cantidades bajas de opioide que no deberían ser suficientes para el abuso oral sin que pongan diversas unidades de dosificación bajas juntas. En contraste, los consumidores que abusan han encontrado que los nuevos comprimidos CR contienen grandes dosis de opioide, que puede abusarse de forma oral masticando los comprimidos o triturándolos para liberar todo el opioide de una sola vez (liberación inmediata). La presente invención impide dicho abuso oral.

Oxycontin®, un comprimido de oxicodona de liberación controlada de Purdue Pharma, está disponible en intensidades tan altas como 160 mg de oxicodona por comprimido. El alto contenido de opioides hace a estos comprimidos especialmente atrayentes para los consumidores que abusan. El negocio ilegal en los comprimidos de opioides de liberación controlada se está haciendo más predominante. Para obtener un efecto eufórico (subidón) a parte de dichos comprimidos, un consumidor que abusa puede triturar el comprimido y extraer el compuesto opioide mediante la disolución para la inyección o la administración intranasal. También, el consumidor que abusa puede conseguir un efecto eufórico a partir del fármaco tomando simplemente el fármaco por vía oral, después de mascar el comprimido o molerlo para romper la matriz de liberación controlada y convertirlo en un producto de liberación inmediata. Por consiguiente, sería deseable tener una formulación que previniera el abuso oral de comprimidos de liberación controlada si se tritura para convertirlo en un producto de liberación inmediata, sin afectar de forma significativa la acción analgésica de los compuestos opioides en el comprimido de liberación controlada intacto.

El documento WO-A-9 932 119 describe las formas de dosificación oral que comprenden una combinación de una cantidad analgésicamente eficaz por vía oral de un agonista de opioides y un antagonista de opioides, en el que la cantidad de antagonista es aversivo en un sujeto dependiente físicamente cuando se administra por vía oral en la misma dosis o en una dosis mayor que la prescrita normalmente. La forma de dosificación puede incluir un transportador de liberación sostenida.

El documento WO 01/58447 describe combinaciones farmacéuticas de agonistas de opioides y antagonistas en una matriz de liberación controlada. El antagonista está presente y se libera en cantidades, a lo largo del tiempo, que atenúan o reducen los efectos secundarios del agonista opioide, aún en cantidades insuficientes para bloquear el efecto opioide. El antagonista preferido es Naltrexons, que es altamente eficaz cuando se administra por vía oral o parenteral. El antagonista se libera solamente en cantidades muy pequeñas, 100-1000 veces menor que el opioide. El documento WO 01/58447 no hace referencia respecto a incluir una cantidad anti-abusiva de antagonista en la dosis para evitar el abuso. El uso intravenoso de cantidades correspondientes de naloxona, 0,25 ó 1 ºg kg-1 h-1, se describe también por tener efectos atenuantes.

El documento WO 01/58447 no presenta velocidades de liberación para el antagonista en su formulación CR, pero dirige a aquellos expertos en la materia a las patentes de Crain (Patentes de Estados Unidos Nº 5.767.125; 5.580.876; 5.512.578; y 5.472.943). Las patentes de Crain describen de forma colectiva las formulaciones de liberación instantánea con dosis “ultra-bajas” de ciertos antagonistas para bloquear solamente de forma selectiva los receptores de opioides excitativos para atenuar los efectos secundarios del opioide, sin bloquear los receptores inhibitorios, que conducirían al bloqueo del opioide. Estas dosis son del orden de cantidades picomolares. La patente de Crain 5.512.578 sugiere que solamente el naltrexons es útil en la administración oral y que las dosis de 1 ºg son suficientes para atenuar los efectos secundarios del opioide bloqueando selectivamente los receptores opioides excitativos y dejando... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral en forma de un comprimido de liberación controlada que comprende:

un agonista opioide en una matriz de liberación controlada; y un antagonista opioide que tiene una proporción de fuerza oral:parenteral >1 contenido en una matriz de liberación controlada; en la que la matriz de liberación controlada que contiene el antagonista opioide es tal que en los regímenes de administración oral adecuados libera el antagonista opioide durante un periodo prolongado a una velocidad que es insuficiente para bloquear los efectos opioides o para atenuar los efectos secundarios opioides; caracterizado por que: dicho antagonista opioide está presente en la forma de dosificación en una cantidad eficaz para bloquear el efecto opioide y/o inducir la abstinencia si se administra por vía oral y se libera por completo de una sola vez, y en la que la velocidad de liberación del antagonista opioide es del 25 por ciento al 50 por ciento de la velocidad de liberación del agonista opioide en regímenes de administración oral apropiados.

2. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción de fuerza oral:parenteral del antagonista opioide es de al menos aproximadamente 10:1.

3. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción de fuerza oral:parenteral del antagonista opioide es de al menos 25:1.

4. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción de fuerza oral:parenteral del antagonista opioide es de al menos 100:1.

5. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agonista opioide se selecciona entre el grupo que consiste en morfina, oxicodona, levorfenol, meperdina, hidrocodona, codeína, dihidrocodeína, hidromorfona, propoxifeno, metadona y oximorfona.

6. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el antagonista opioide se selecciona entre el grupo que consiste en naloxona; naltrexona; N-ciclo propilmetil-7,8-dihidro-14-hidroxinormorfinona; y 21ciclopropil z,-(1-hidroxi-1-metiletil)-6,14-endo-etano-tetrahidrooripavina (o difenorfina) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho antagonista opioide es naloxona.

8. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agonista opioide es oxicodona.

9. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agonista opioide está presente en una concentración farmacéuticamente equivalente a las dosis de oxicodona de 10-160 mg.