COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CON INGREDIENTE ACTIVO ATORVASTATINA.

Composición farmacéutica que comprende la sustancia activa atorvastatina,

diseñada para el tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares, caracterizada porque está en forma de tabletas oblongas con longitud de 5 a 22 mm y anchura de 2 a 11 mm o comprimidos redondos con diámetro de 3 a 16 mm, cuyo núcleo está constituido por gránulos comprimidos y comprende: i. Atorvastatina y/o, como mínimo, una sal de la misma fisiológicamente aceptable en la cantidad de un 5% a un 10% en peso, en relación con la atorvastatina pura. ii. Una base, que es meglumina, en la cantidad de un 0,01% a un 7% en peso; iii. Una carga farmacéuticamente aceptable, en la cantidad de un 20% a un 90% en peso; y iv. Un disgregante en la cantidad de un 0,5% a un 50% en peso; provista de un recubrimiento que constituye de un 1% a un 15% del peso del núcleo, estando la base seleccionada distribuida uniformemente en el núcleo del comprimido mediante la pulverización de la misma en la mezcla de sólida en el proceso de preparación de los gránulos

Composición farmacéutica con ingrediente activo atorvastatina Sector técnico La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sustancia con efectos antihiperlimidémicos bien conocidos: atorvastatina. La composición tiene excelentes propiedades desde el punto de vista de las características físicas y en cuanto a la velocidad de liberación de la sustancia activa o la estabilidad del producto.

Antecedentes técnicos La sal de hemi calcio del ácido (3R, 5R) 7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2- (4-fiuorofenil) -5-isopropilpirrol-1-il]-3, 515 dihdroxiheptanoico de fórmula I

conocida por la denominación común atorvastatina (I) , posiblemente también la sal de calcio de atorvastatina en el texto más adelante, se prepara de acuerdo con las patentes publicadas (Patentes de EE.UU. 4.681.893 y 20 5.273.995) . Este medicamento es un representante importante de medicamentos hipolipidémicos e hipocolestéricos.

La atorvastatina pertenece al grupo de sustancias antihiperlipidémicas eficaces tal como se describe en la memoria de la patente EP 247.633.

En particular, la sal de calcio de atorvastatina y su procedimiento específico de preparación se describen en la memoria de la patente EP 409.281.

Varias solicitudes de patente se refieren al procedimiento de preparación de atorvastatina en sus diversas formas cristalinas o amorfas.

Vale la pena mencionar las solicitudes de patentes internacionales WO 9703958 y WO 9703959, que describen formas cristalinas estables de la sal de calcio y WO 9703960 A, que describe el proceso de su transformación en una sustancia amorfa.

La última solicitud mencionada muestra que el producto amorfo es deseable desde el punto de vista de la velocidad de liberación de la sustancia activa de la composición farmacéutica. Puede ser diferente en el caso de los cristales, lo que puede provocar incertidumbre en el efecto final del producto que contiene atorvastatina.

La atorvastatina, incluyendo sus sales, principalmente su sal de calcio, que se utiliza en productos comerciales, ha 40 resultado ser una sustancia con estabilidad problemática. En el caso de la utilización de la forma amorfa de atorvastatina, el problema de la estabilidad es aún más urgente (WO 9703958) .

La solicitud de patente internacional WO 9416693 describe varias influencias que pueden tener un impacto negativo en la estabilidad de una composición farmacéutica de atorvastatina, a saber calor, ambiente ácido, humedad y luz.

45 De acuerdo con la solicitud antes mencionada, la estabilización de la composición farmacéutica se logra mediante la adición de sales básicas de iones calcio, magnesio o litio. De esta manera se eliminan las influencias negativas mencionadas anteriormente. Sin embargo, los valores de estabilidad de la composición farmacéutica mencionados en esta solicitud se aproximan al límite de aceptabilidad y no cumplen con los requisitos cada vez mayores de 50 calidad de los productos farmacéuticos.

Sin embargo, la solicitud de patente internacional WO 0035425 muestra que la utilización de un reactivo muy básico puede causar irritación local de las membranas mucosas del tracto digestivo, que puede conducir a indigestión en los pacientes. Esta es la razón por la que la solicitud recomienda reemplazar las sales anteriormente conocidas con 55 tampones más finos. La estabilidad de los productos es supuestamente buena y se han encontrado una cantidad mínima de productos de degradación. La solicitud no contiene datos particulares de su cantidad y los procedimientos para su medición.

Sin embargo, la solicitud de patente internacional WO 02072073 muestra que valores de pH muy bajos impiden la liberación de la sustancia activa. Especialmente, si se considera el ambiente ácido del estómago, los tampones sugeridos en la solicitud anterior tendrían que estar presentes en una concentración muy alta. La composición de acuerdo con la solicitud citada debe, después de la disolución en jugo gástrico simulado, aumentar el pH a pKa + 1 de ácido de atorvastatina. Esto se puede lograr con una gran cantidad de tampón que requiere una tableta muy grande o sustituir el tampón por una base más fuerte, por ejemplo, MgO, lo que, sin embargo, implica la posibilidad de irritación local de las mucosas.

La presente invención se refiere a una composición que reduce la posibilidad de irritación de las mucosas, logra valores excelentes de liberación de la sustancia eficaz, es satisfactoria con respecto a la estabilidad y tiene además otros parámetros físicos aceptables.

Características de la invención

La presente invención tiene como objeto una composición farmacéutica que comprende la sustancia activa atorvastatina en forma de una tableta de forma oblonga con longitud de 5 a 22 mm y anchura de 2 a 11 mm o una tableta redonda con diámetro de 3 a 16 mm, cuyo núcleo está constituido por granulado comprimido y comprende:

i. Atorvastatina y/o, como mínimo, una sal de la misma fisiológicamente aceptable en la cantidad de un 5% a un 10% en peso, en relación con la atorvastatina pura.

ii. Una base, que es meglumina, en la cantidad de un 0, 01% a un 7% en peso; 25 iii. Una carga farmacéuticamente aceptable, en la cantidad de un 20% a un 90% en peso;

iv. Un disgregante en la cantidad de un 0, 5% a un 50% en peso;

provista de un recubrimiento que constituye de un 1% a un 15% del peso del núcleo, estando la base seleccionada distribuida uniformemente en el núcleo de la tableta mediante la pulverización de la misma en la mezcla de sólida en el proceso de preparación de los gránulos.

Otro objeto está representado mediante un proceso de fabricación de dicha composición, que consiste en las siguientes etapas:

i. Mezclar atorvastatina, una carga y un disgregante, ii. Disolver la base en una mezcla de agua y un alcohol C1 a C3 en la cantidad de 10:90 a 90:10 (agua/alcohol, en peso) , iii. Pulverizar la mezcla seca con la solución de base en un dispositivo de trituración o fluidización, iv. Adaptar el tamaño de partículas del granulado resultante, la mejor manera mediante el retamizado del 40 tamaño de los gránulos de 0, 1 a 1, 5 mm;

v. Añadir otros componentes extragranulares al granulado que mejorarán aún más su capacidad para ser comprimidos en tabletas;

vi. Comprimir la mezcla, y vii. Aplicar un recubrimiento sobre las tabletas comprimidas.

45 La presente invención también da a conocer una composición preparada mediante este procedimiento, lo que representa una solución ventajosa de la materia objeto de la invención.

Descripción detallada 50 Los experimentos con varias bases diferentes, utilizadas como agentes estabilizadores, han demostrado que la base preferible debe disolverse muy rápidamente en el fluido gástrico, lo que provoca homogeneización y elimina su concentración local y la irritación posterior de las mucosas. Esto se ha logrado mediante la distribución uniforme de la base en el núcleo de la tableta de la presente invención. Esto se puede obtener mediante la pulverización de la 55 carga con una solución de la base dada.

De la gran cantidad de bases que se han ensayado de esta manera, han resultado ser adecuadas la meglumina o el hidróxido de sodio. Aunque en el caso del hidróxido sería el caso de una base fuerte, se podría utilizar solo una baja concentración y con una distribución uniforme y asegurando una descomposición rápida de la pastilla que elimina la 60 posibilidad de contacto del NaOH con la pared del estómago.

Para la realización de la presente invención, se probó que es ventajosa la forma oblonga de la tableta con longitud de 5 a 22 mm y anchura de 2 a 11 mm. Los beneficios de la forma oblonga son especialmente significativos para las dosis más altas de atorvastatina. Sin embargo, la presente invención también se puede llevar a cabo en tabletas 65 redondas con un diámetro de 3 a 16 mm.

También se probó que es ventajoso en el caso de atorvastatina si se mezcla también la carga con la sustancia activa, el aglutinante y, como mínimo, una parte del disgregante utilizado y esta mezcla se pulveriza en una solución de una base en un dispositivo de trituración o fluidización, generando de esta manera un granulado que puede ser utilizado para la producción de tabletas. El tamaño de los gránulos varía de forma ventajosa entre 0, 1 y 1, 5 mm. Sin... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende la sustancia activa atorvastatina, diseñada para el tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares, caracterizada porque está en forma de tabletas oblongas con longitud de 5 a 22 mm y anchura de 2 a 11 mm o comprimidos redondos con diámetro de 3 a 16 mm, cuyo núcleo está constituido por gránulos comprimidos y comprende:

i. Atorvastatina y/o, como mínimo, una sal de la misma fisiológicamente aceptable en la cantidad de un 5% a un 10% en peso, en relación con la atorvastatina pura. 10 ii. Una base, que es meglumina, en la cantidad de un 0, 01% a un 7% en peso;

iii. Una carga farmacéuticamente aceptable, en la cantidad de un 20% a un 90% en peso; y iv. Un disgregante en la cantidad de un 0, 5% a un 50% en peso;

provista de un recubrimiento que constituye de un 1% a un 15% del peso del núcleo, estando la base seleccionada 15 distribuida uniformemente en el núcleo del comprimido mediante la pulverización de la misma en la mezcla de sólida en el proceso de preparación de los gránulos.

2. Composición, según la reivindicación 1, caracterizada porque es un comprimido que tiene una forma oblonga. 20

3. Composición farmacéutica, según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque comprende atorvastatina y/o su sal en forma amorfa.

4. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque de

un 50 a un 80% en peso del granulado consiste en gránulos y su tamaño varía en el intervalo de 0, 1 a 1, 5 mm y de un 20% a un 50% del granulado son fracciones de polvo menores de 0, 1 mm.

5. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque su valor de dureza es de 50 a 300 N, el valor de desintegración es de 10 a 600 s y más del 60% de la sustancia activa 30 se libera en 30 minutos a un pH de 4, 5 a 75 rpm en condiciones definidas por la Farmacopea Europea.

6. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está envasada y se mantiene en un envase de tipo blíster o en un vial.

7. Composición farmacéutica, según la reivindicación 6, caracterizada porque se mantiene una presión parcial de oxígeno Po inferior a 20 kPa en el envase correspondiente.

8. Composición farmacéutica, según la reivindicación 7, caracterizada porque se mantiene una presión parcial de oxígeno Po inferior a 5 kPa en el envase correspondiente. 40

9. Composición farmacéutica, según la reivindicación 8, caracterizada porque se mantiene una presión parcial de oxígeno Po inferior a 2 kPa en el envase correspondiente.

10. Composición farmacéutica, según la reivindicación 9, caracterizada porque se mantiene una presión 45 parcial de oxígeno Po inferior a 1 kPa en el envase correspondiente.

11. Composición farmacéutica, según la reivindicación 10, caracterizada porque se mantiene una presión parcial de oxígeno Po inferior a 0.4 kPa en el envase correspondiente.

50 12. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque una parte del disgregante utilizado se encuentra dentro de los gránulos comprimidos en la tableta y la segunda parte se encuentra en el espacio entre los gránulos en la tableta.

13. Composición farmacéutica, según las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque todo el disgregante se 55 encuentra dentro de los gránulos comprimidos en las tabletas.

14. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se utiliza una combinación de dos tipos de disgregantes, es decir, disgregantes clásicos del grupo de los almidones, almidones previamente gelatinizados, alginatos, celulosa microcristalina o hidroxipropilcelulosa poco sustituida y los 60 denominados súperdisgregantes del grupo que comprende croscarmelosa, crospovidona o la sal de sodio de carboximetil almidón.

15. Composición farmacéutica, según la reivindicación 14, caracterizada porque es una combinación de los disgregantes croscarmelosa o crospovidona y la hidroxipropilcelulosa poco sustituida. 65

16. Composición farmacéutica, según la reivindicación 15, caracterizada porque la croscarmelosa o crospovidona está presente en la cantidad de un 0, 5% a un 25% en peso y la hidroxipropilcelulosa poco sustituida está presente en la cantidad de un 5% a un 25% en peso.

17. Composición farmacéutica, según la reivindicación 16, caracterizada porque la croscarmelosa o crospovidona está presente en la cantidad de un 1, 5% a un 10% en peso y la hidroxipropilcelulosa poco sustituida está presente en la cantidad de un 7% a un 15% en peso.

18. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la 10 meglumina está presente en una proporción con respecto a la atorvastatina de 1:2 a 1:10.

19. Composición farmacéutica, según la reivindicación 18, caracterizada porque se ha obtenido mediante un procedimiento que comprende:

i. Mezclar atorvastatina, una carga y un aglutinante, ii. Disolver meglumina en una mezcla de agua y un alcohol C1 a C3 en una proporción en peso de 10:90 a 90:10;

iii. Pulverizar la mezcla seca con la solución de meglumina en un dispositivo de trituración o fluidización;

iv. Adaptar el tamaño de partículas del granulado resultante, preferentemente mediante el retamizado del tamaño de los gránulos de 0, 1 a 1, 5 mm;

v. Añadir otros componentes extragranulares al granulado;

vi. Comprimir de la mezcla;

vii. Aplicar un recubrimiento sobre las tabletas comprimidas. 25

20. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se utilizan en el recubrimiento las sustancias formadoras de película hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sustancias en base de acrilato o sus mezclas.