GRANULADO QUE CONTIENE UNA SUSTANCIA FARMACÉUTICAMENTE ACTIVA Y UN EMULSIONANTE Y MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN.

Granulado que contiene una sustancia farmacéuticamente activa y un emulsionante y método para su producción Campo técnico de la invención [0001] La presente invención se refiere a un granulado que contiene una sustancia farmacéuticamente activa y un emulsionante. Los granulados de la presente invención son especialmente adecuados para su uso en las unidades de dosificación que se destinan a la administración transmucosa (bucal, sublingual, oral, nasal, pulmonar, rectal, intravaginal o intrauterina). [0002] La invención también proporciona un método para la producción de dicho granulado. Antecedentes de la invención [0003] Para que las sustancias farmacéuticamente activas puedan ofrecer un efecto sistémico farmacéutico, después de la administración dichas sustancias farmacéuticamente activas deben ser absorbidas en el flujo sanguíneo. En particular, si se administran sustancias farmacéuticas de forma transmucosa, es importante que la sustancia farmacéuticamente activa se libere rápidamente desde una unidad de dosificación farmacéutica en el entorno acuoso que se encuentra próximo al tejido mucoso, de modo que pueda ser absorbida por dicho tejido mucoso. Especialmente cuando una sustancia farmacéuticamente activa es esencialmente insoluble en agua o tiene mala hidrodispersabilidad, plantea un gran reto la formulación de un sistema de suministro que consiga liberación rápida de la sustancia farmacéuticamente activa en el fluido mucoso de manera que permita absorción eficaz de la sustancia farmacéuticamente activa por el tejido mucoso. [0004] El documento US 4,840,799 describe un proceso para la preparación de un núcleo de desintegración rápida que comprende un compuesto farmacéuticamente activo, comprendiendo dicho proceso la adición un emulsionante/agente tensoactivo a una solución del compuesto farmacéuticamente activo en una mezcla de agua:alcohol para formar una composición bombeable, sometiendo la composición bombeable a un intenso tratamiento en un aparato seleccionado a partir del homogenizador, el molino coloidal, el triturador de perlas, y el triturador de guijarros, donde la composición se distribuye sobre una cama de, al menos, un material sólido con una gran área de superficie efectiva y con propiedades de no-unión al dicho compuesto farmacéuticamente activo para formar un aglomerado y secar el aglomerado para formar un granulado con forma irregular o esférica. [0005] El documento WO 97/36577 describe una composición lípida sólida seca que comprende: un primer componente de una sustancia lipofílica en una cantidad suficiente como para proporcionar un efecto terapéutico al ser administrado a un mamífero; un segundo componente de un lípido formado por, al menos, una grasa sólida; y un tercer componente de, al menos, un fosfolípido, donde los componentes segundo y tercero están presentes en una cantidad suficiente para aumentar la biodisponibilidad de la sustancia lipofílica al administrársela al mamífero. Se dice que las sustancias lipofílicas contienen drogas. Algunos ejemplos de sustancias lipofílicas son los cannabinoides, las hormonas y las vitaminas. Se dice que las composiciones de lípidos sólidos secos descritas en el WO 97/365577 son útiles para la dispensa oral de sustancias lipofílicas. Más en particular, se dice que las composiciones de lípidos sólidos secos han mostrado una imprevista alta eficiencia de carga de fármaco y una mejorada biodisponibilidad oral para los compuestos lipofílicos. [0006] El documento WO 97/36577 también describe un método para la producción de la composición de lípidos sólidos secos anteriormente mencionada, dicho método comprendiendo: disolver los tres componentes en un solvente adecuado orgánico; evaporar el solvente hasta quedar completamente seco; hidratar la mezcla de lípido sólido seco resultante con una fase acuosa para obtener una dispersión de lípidos en agua; homogeneizar la dispersión de lípidos resultante para reducir el tamaño de la partícula hasta tamaño submicrómico; y secar la dispersión homogeneizada para formar la mezcla de fármaco seco de lípidos. [0007] El documento US 4,719,239 describe un sistema farmacéutico de varios componentes para uso transdérmico (sistémico) de agentes lipofílicos activos, que comprende: 0,1-15 % en peso de agente activo sólido o hasta 65 % en peso de agente activo líquido; 1-50 % en peso de tensioactivo; 0-80 % en peso de cotensioactivo; y 0-85 % en peso de componentes oleosos, 2 E07808579 18-10-2011   siendo la suma del cotensioactivo y los componentes oleosos de al menos un 2,5 % en peso. Los granulados no se mencionan. [0008] El documento US 5,342,625 describe composiciones farmacéuticas formadas por una ciclosporina, un componente de fase hidrofílica, un componente de fase lipofílica y un tensioactivo, siendo dicha composición un preconcentrado de microemulsión que, al diluirse en agua, puede proporcionar una microemulsión de aceite en agua. En el documento US 5,342,625 se establece que las formas de dosificación adecuadas para la administración oral incluyen, por ejemplo, líquidos, granulados y similares. Las formas de dosificación preferidas son las unitarias, como por ejemplo las formas encapsuladas o en tabletas, en particular, las formas encapsuladas de gelatina blanda o dura. [0009] El documento US 6,054,136 describe una composición sustancialmente anhidro farmacéutica para administración oral que sea capaz de formar una microemulsión in situ con el fluido biológico del cuerpo. Esta composición farmacéutica está formada por: i. una fase lipofílica que consiste en una mezcla de ésteres de ácidos grasos y glicéridos; ii. un tensioactivo con un HLB inferior a 16, elegido a partir del grupo que comprende glicéridos poliglicolizados y ésteres oleicos de poliglicerol; iii. un cotensioactivo elegido del grupo formado por ésteres láuricos de propilenoglicol, ésteres oleicos de poliglicerol y etil diglicol; y iv. un ingrediente farmacéuticamente activo. [0010] En la patente estadounidense se observa que la composición farmacéutica descrita forma una microemulsión en presencia del fluido fisiológico del estómago y del intestino del cuerpo humano o animal, sin necesidad de suministrar una fase externa hidrofílica para producir esta microemulsión. En ningún momento se habla de granulados. [0011] El documento WO 2007/024133, publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud de patente, describe un proceso para la preparación de encapsulados. Este proceso emplea: una emulsión bombeable que comprende (i) una fase continua que contiene un solvente y un soluto formador de matriz disuelto en dicho solvente y (ii) una fase dispersa; un extractante que comprende gas supercrítico, subcrítico o licuado; dicho solvente siendo sustancialmente más soluble en el extractante que el soluto formador de matriz y que comprendiendo dicho proceso los siguientes pasos: a. combinar la emulsión bombeable con el extractante bajo condiciones de mezcla; b. permitir la formación de encapsulados de partículas en los que la fase dispersa se reviste con una matriz sólida del soluto formador de matriz; c. reunir los encapsulados y separarlos del extractante. [0012] El ejemplo 2 de esta solicitud de patente internacional describe la preparación de un encapsulado de una emulsión con 11,15 g de inulina, 30 ml de agua, 1,62 g de polvo de lactosuero, 1,0 g de Tween-20 y 5,98 g de cannabis fundido. Se pulverizó esta emulsión junto con CO2 a través de una boquilla de doble fluido en un depósito presurizado de alta presión (6 litros). Se calentó el depósito con una envoltura a 40°C y se presurizó a 30 bar. De esta forma se obtuvo un encapsulado seco. RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0013] Los inventores han desarrollado un granulado que contiene al menos 0,1 % en peso de una sustancia farmacéuticamente activa y que puede ser ventajosa para el uso en la producción de unidades de dosificación farmacéuticas para suministro transmucoso. En particular, los granulados de la presente invención permiten la producción de unidades de dosificación transmucosa que muestran una mayor solubilidad y/o una mejor biodisponibilidad de la sustancia farmacéuticamente activa. [0014] Los granulados de la presente invención se caracterizan, además, por que tienen un diámetro medio ponderado en volumen de 1-200 µm, en el que se encuentra una cantidad sustancial, es decir, un mínimo de 10 % del peso de emulsionante seleccionado a partir del grupo formado por ésteres de ácido graso de azúcar, mono-glicéridos, di- glicéridos, éster de ácido diacetil tartárico de monoglicérido, ésteres de ácido diacetil tartárico de diglicérido, ésteres de poliglicerol, estearoil lactilato de calcio, estearoil lactilato de sodio y combinaciones de los mismos; y entre 0 y 89,9 % en peso de un sacárido hidrodispersable,... [Seguir leyendo]

1. Un granulado con un diámetro medio ponderado en volumen de 1-200 µm y que contiene: al menos 0,1 % en peso de una sustancia farmacéuticamente activa; al menos 10 % en peso de emulsionante seleccionado a partir del grupo que consiste en ésteres de ácido graso de azúcar, mono-glicéridos, di- glicéridos, éster de ácido diacetil tartárico de monoglicérido, ésteres de ácido diacetil tartárico de diglicérido, ésteres de poliglicerol, estearoil lactilato de calcio, estearoil lactilato de sodio y combinaciones de los mismos; y 0-89,9 % en peso de un sacárido hidrodispersable; la combinación de la sustancia farmacéuticamente activa, el emulsionante y el sacárido hidrodispersable juntos representan al menos el 60 % en peso del granulado; donde el granulado es monofásico o donde el granulado comprende una fase dispersa que contiene la sustancia farmacéuticamente activa, teniendo dicha fase dispersa un diámetro medio ponderado en volumen inferior a 300 nm. 2. Granulado, según la reivindicación 1, donde el emulsionante tiene un valor HLB superior a 6, preferiblemente de 8-18. 3. Granulado, según la reivindicación 1 ó 2, donde el emulsionante es un éster de ácido graso de azúcar. 4. Granulado, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la sustancia farmacéuticamente activa es seleccionada a partir del grupo que consiste en: cannabinoides, esteroides, flavonoides, polifenoles y combinaciones de los mismos. 5. Granulado, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el sacárido hidrodispersable tiene un peso molecular inferior a 10.000, preferiblemente inferior a 6.000 g. 6. Unidad de dosificación farmacéutica sólida o semi-sólida que supone al menos 10 % en peso, preferiblemente al menos 20 % en peso del granulado, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 7. Uso de un granulado, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la producción de una unidad de dosificación farmacéutica. 8. Uso, según la reivindicación 7, donde la unidad de dosificación farmacéutica es para utilizarla en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico, comprendiendo dicho tratamiento la administración transmucosa de la unidad de dosificación farmacéutica. 9. Uso, según la reivindicación 8, donde el tratamiento comprende la administración sublingual, bucal, pulmonar u oral de la unidad de dosificación farmacéutica. 10. Proceso para la preparación de un granulado que contiene una sustancia farmacéuticamente activa, empleando este proceso: una emulsión bombeable que comprende (i) una fase continua que contiene al menos el 30 % en peso de un solvente polar y (ii) una fase dispersa con al menos el 10 % en peso de un emulsionante y al menos 0,1 % en peso de una sustancia farmacéuticamente activa; un extractante que comprende al menos el 60 % en peso de un gas supercrítico, subcrítico o licuado; este solvente siendo sustancialmente más soluble en el extractante que el emulsionante; comprendiendo el proceso los siguientes pasos: a. combinar la emulsión bombeable con el extractante bajo condiciones de mezcla; b. permitir la formación de gránulos que contengan el emulsionante y la sustancia farmacéuticamente activa; c. recolectar los gránulos y separarlos del extractante. 11. Proceso, según la reivindicación 10, donde la emulsión bombeable y el extractante se combinan introduciendo una corriente de la emulsión bombeable y una corriente del extractante en una zona de mezcla, donde ambas corrientes se mezclan íntegramente. 12. Proceso según la reivindicación 10 u 11, donde se mezclan la emulsión y el extractante en una proporción de peso de entre 1:10 y 1:300. 13. Proceso, según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, donde se selecciona el solvente orgánico polar a partir del grupo que consiste en: alcoholes C1-6, cetonas, agua y combinaciones de los mismos. 11 E07808579 18-10-2011   14. Proceso, según cualquiera de las reivindicaciones 10-13, donde se selecciona el extractante a partir del grupo que consiste en: dióxido de carbono, óxido nitroso, etano, propano de etileno, ciclopropano, propileno, butano, argón, nitrógeno y sus mezclas derivadas. 12 E07808579 18-10-2011