Potenciadores de receptores de glutamato.

Un compuesto de fórmula I

en la que

R1 es metilo o etilo;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, flúor, cloro, yodo, fenilo, 4- fluorofenilo, trifluorometilo, CN, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-tiazolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, y 4-piridinilo;

X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, SO2, NH y NCH3;

Y es metileno;

Ar1 es fenileno o 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo;

Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenileno, fluorofenileno, metoxifenileno y piridinadiilo; L se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHCH3, CH(OH), CH(F), CHN3, CH(OCH3), CHNH2, CHNH(C=O) CH3, CHNH(SO2)CH3, C=O, y CH=CH2;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)nCOOH,

n es 0; y

q es 0; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Potenciadores de receptores de glutamato La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con Nº de serie 60/630.060 presentada el 22 de Noviembre de 2004.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, composiciones farmacéuticas del mismo y usos del mismo, así como procedimientos de preparación del mismo e intermedios del mismo.

Antecedentes de invención El aminoácido excitador L-glutamato (a veces denominado en el presente documento simplemente glutamato) actúa de mediador a través de sus diversos receptores en casi toda la neurotransmisión excitadora dentro del sistema nervioso central (SNC) de mamíferos y se ha involucrado en numerosas rutas del sistema nervioso periférico (SNP) . Los aminoácidos excitadores, entre ellos el glutamato, son de gran importancia fisiológica, desempeñando un papel en una diversidad de procesos neurológicos, fisiológicos y psiquiátricos, tales como plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular, percepción sensorial y respuestas emocionales.

El glutamato actúa a través de al menos dos tipos distintos de receptores. Un tipo se compone de los receptores ionotrópicos de glutamato (iGlu) que actúan como canales iónicos de apertura por ligando. Mediante la activación de los receptores iGlu, se considera que el glutamato regula la transmisión neuronal rápida dentro de la sinapsis de dos neuronas de conexión en el SNC. El segundo tipo general de receptor es el receptor "metabotrópico" de glutamato (mGlu) asociado a proteína G o segundo mensajero. Parece ser que ambos tipos de receptores no solamente actúan como mediadores de la transmisión sináptica normal a lo largo de las rutas excitadoras, sino que también participan en la modificación de las conexiones sinápticas durante el desarrollo y a lo largo de la vida. Schoepp, Bockaert y Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990) ; McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990) .

Los receptores mGlu pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR) de Clase C. Esta familia de GPCR, que incluye los receptores de detección de calcio, receptores GABAB y receptores sensoriales, son únicos ya que los efectores se unen a la parte amino terminal de la proteína receptora transduciendo una señal mediante los segmentos transmembranales a la matriz intracelular a través de interacciones receptor/proteína G. Ozawa, Kamiya y Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998) . Se ha demostrado que los receptores se localizan de un modo pre- y/o postsináptico en el que pueden regular la liberación de neurotransmisores, glutamato u otros neurotransmisores, o modular la respuesta postsináptica de los neurotransmisores, respectivamente.

Actualmente, hay ocho receptores mGlu que se han identificado de forma concluyente, clonado y presentado sus secuencias. Éstos se subdividen adicionalmente en base a la homología de sus secuencias de aminoácidos, su capacidad para efectuar determinados mecanismos de transducción de señales y sus propiedades farmacológicas conocidas. Ozawa, Kamiya y Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998) . Por ejemplo, se sabe que los receptores mGlu del Grupo I, que incluyen el mGlul y el mGlu5, activan la fosfolipasa C (PLC) mediante las proteínas Gaq dando como resultado de este modo una mayor hidrólisis de fosfoinosítidos y movilización intracelular del calcio. Hay varios compuestos que, según se ha informado, activan los receptores mGlu del Grupo I incluyendo DHPG, (+/-) -3, 5dihidroxifenilglicina. Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoff y Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994) ; Ito, y col., Neurorep., 3, 1013 (1992) . Los receptores mGlu del Grupo II consisten en dos receptores distintos, los receptores mGlu2 y mGlu3. Ambos receptores se acoplan negativamente a la adenilato ciclasa mediante la activación de la proteína Gai. Estos receptores se pueden activar mediante un compuesto selectivo de grupos tal como (1S, 2S, 5R, 6S) -2-aminobiciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxilato. Monn, y col., J. Med. Chem., 40, 528 (1997) ; Schoepp, y col., Neuropharmacol., 36, 1 (1997) . De forma análoga, los receptores mGlu del Grupo III, incluyendo mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8, se acoplan negativamente a la adenilato ciclasa mediante Gαi y se activan potentemente mediante L-AP4 (ácido L- (+) -2-amino-4-fosfonobutírico) . Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994) .

Debería señalarse que muchas de las herramientas farmacológicas disponibles no son ideales ya que tienen una reacción cruzada, no solamente en los receptores dentro de un grupo de receptores mGlu, sino que también a menudo tienen alguna actividad entre los grupos de los receptores mGlu. Por ejemplo, se cree que compuestos tales como 1S, 3R-ACPD, ácido (1S, 3R) -1-aminociclopentano-trans-1, 3-dicarboxílico, activan todos los receptores mGlu del Grupo I, II y III dependiendo de la dosificación utilizada mientras que otros, tales como 1S, 3S-ACPD, ácido (1S, 3S) -1-aminociclopentano-trans-1, 3-dicarboxílico, son más selectivos para los receptores del Grupo II (mGlu2/3) que para el Grupo I (mGlul/5) o el Grupo III (mGlu4/6/7/8) . Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994) . Hasta la fecha, hay muy pocos ejemplos de agentes selectivos para los receptores mGlu. Schoepp, Jane y Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999) .

Resulta cada vez más claro que hay una asociación entre la modulación de los receptores de aminoácidos excitadores, que incluye el sistema glutamatérgico, a través de cambios en la liberación de glutamato o la alteración en la activación de receptores postsinápticos, y una diversidad de trastornos neurológicos, psiquiátricos y neuroinflamatorios. Por ejemplo, Monaghan, Bridges y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365-402 (1989) ; Schoepp y Sacann, Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994) ; Meldrum y Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387

(1990) . Las consecuencias médicas de tal disfunción de glutamato hacen del alivio de estos procedimientos neurológicos un objetivo terapéutico importante.

Los leucotrienos son potentes mediadores locales que desempeñan un papel importante en las respuestas inflamatorias y alérgicas que incluyen artritis, asma, psoriasis y enfermedad trombótica. Los leucotrienos son eicosanoides de cadena lineal producidos por la oxidación del ácido araquidónico mediante las lipoxigenasas en varios tipos de células que incluyen: eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, leucocitos y macrófagos. Actualmente, hay dos receptores GPCR establecidos de Clase A para los cisteinil-leucotrienos (CysLT1 y CysLT2) que activan los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, actuando como mediadores de sus efectos proinflamatorios. Cada uno de los receptores CysLT tiene distintas distribuciones tisulares y asociaciones con respuestas fisiológicas. También, el leucotrieno LTD4 tiene una mayor afinidad por el receptor CysLT1 que los otros leucotrienos. Back, M. Life Sciences 71, 611-622, (2002) . Los leucotrienos, especialmente LTD4 y su receptor CysLT1, se han involucrado en la patogénesis de enfermedades de las vías respiratorias y alérgicas tales como el asma por contribución a la broncoconstricción, secreción mucosa y migración de eosinófilos. De esta manera, se ha mostrado que los leucotrienos desempeñan un papel importante en la patología del asma. Se ha proporcionado una prueba rigurosa para el papel de los leucotrienos en el asma mediante varios ensayos clínicos fundamentales en los que antagonistas del receptor LTD4 administrados por vía oral producen un claro beneficio terapéutico en pacientes con asma. Estos beneficios incluyen reducción en el uso de terapias clásicas para el asma tales como corticosteroides. Kemp, J.P., Amer. J. Resp. Medi. 2, 139-156, (2003) .

Numerosas investigaciones también confirman la importancia de los leucotrienos en trastornos alérgicos. De esta manera, después de una provocación alergénica, se detectó un marcado aumento en la concentración de LT en el fluido de lavado nasal de pacientes con rinitis alérgica tanto en la fase temprana como en la fase tardía. Creticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson, R.M. Naclerio, E.C. Hayes, P.S. Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 310:1626 (1984) . Además, el tratamiento con antihistaminas clínicamente eficaces, tales como azelastina, ha mostrado una reducción en la formación de cisteinil-leucotrienos, que establece una relación correlativa de los síntomas de reacción alérgica con el grado de formación del leucotrieno y, de esta manera, una activación del receptor CysLT. Achterrath-Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar, Agents... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que R1 es metilo o etilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, flúor, cloro, yodo, fenilo, 4fluorofenilo, trifluorometilo, CN, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-tiazolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, y 4-piridinilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, SO2, NH y NCH3; Y es metileno;

Ar1 es fenileno o 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo; Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenileno, fluorofenileno, metoxifenileno y piridinadiilo; L se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHCH3, CH (OH) , CH (F) , CHN3, CH (OCH3) , CHNH2, CHNH (C=O) CH3, CHNH (SO2) CH3, C=O, y CH=CH2; Z se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2) nCOOH, n es 0; y q es 0; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es O.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es metilo.

20 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R2 es metilo, propilo, trifluorometilo o cloro.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ar1 es fenileno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ar2 es fenileno o piridindiilo.

7. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en el que Ar2 está unido en la posición 1-3.

8. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en el que L es -CH (OH) -, -CH (F) - o -CH2-.

25 9. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en el que Z es

o 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en ácido (+) -3{[4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil]-hidroximetil}benzoico (isómero 1) y ácido (-) -3-{[4- (4-acetil-3-hidroxi2-propil-fenoximetil) fenil]-hidroxi-metil}-benzoico (isómero 2) .

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido 3-{[4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] (S) -hidroximetil}-benzoico.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como un medicamento.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en el tratamiento de la migraña.

15. Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, X, Y, Ar1, L y Ar2 se definen como en la reivindicación 1 que comprende la etapa seleccionada de (A) para un compuesto de fórmula I en el que Z es tetrazolilo, cicloadición de un compuesto de fórmula II en el que R10 es ciano con un reactivo azida;

(B) para un compuesto de fórmula I en el que Z es COOH, hidrólisis de un compuesto de fórmula II en el que R10 es COOR14 y R14 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, fenilo y bencilo;

(C) para un compuesto de fórmula I en el que Z es COOH, hidrólisis de un compuesto de fórmula II en el que R10 es ciano; y (D) para un compuesto de fórmula I

en el que Z es ciclocondensación un compuesto de fórmula II en el que R10 es un haluro de acilo tal como el cloruro de acilo;

tras lo cual, cuando se requiera una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar el ácido de fórmula I con una base fisiológicamente aceptable o haciendo reaccionar un compuesto básico de fórmula I con un ácido fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional.

16. Un compuesto de fórmula II

en la que R1, R2, X, Y, Ar1, Ar2 y L se definen como en la reivindicación 1; y R10 es CN o COOR14 en el que R14 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, fenilo y bencilo.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que R14 es metilo.

18. Un procedimiento para preparar el ácido 3- {[4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil]- (S) -hidroximetil}benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende

(i) alquilación de 2, 4-dihidroxi-3-propil-acetofenona con 3-[4- (metano-sulfoniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil]benzonitrilo en presencia de carbonato potásico para dar 3-{[4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil] (S) -acetoximetil} -benzonitrilo;

(ii) hidrolización del 3-{[4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil) -fenil]- (S) -acetoximetil}-benzonitrilo en presencia de hidróxido potásico en el que tras la reacción de hidrólisis sigue una acidificación con ácido clorhídrico para dar ácido 3-{[4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil]- (S) -hidroximetil} benzoico; tras lo cual, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 3-{[4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil) -fenil]- (S) -hidroximetil}-benzoico, se obtiene haciendo reaccionar el ácido 3-{[4- (4-acetil-3hidroxi-2-propil-fenoximetil) -fenil]- (S) -hidroximetil}-benzoico con una base fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional.

19. El procedimiento de la reivindicación 18 en el que el 3-[4- (metanosulfoniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil]benzonitrilo de partida se prepara empleando un procedimiento que comprende

(i) arilación enantioselectiva de 3-cianobenzaldehído con 2, 4, 6-tris-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil]ciclotriboroxano en presencia de un dialquilo de cinc y un catalizador quiral en el que el dialquilo de cinc es dietil cinc; y el catalizador quiral es (R) - (-) -2-piperidin-1, 1, 2-trifeniletanol para dar 3-{[4- (tercbutildimetilsilaniloximetil) fenil]- (S) -hidroximetil}-benzonitrilo;

(ii) acilación de 3-{[4- (terc-butildimetilsilaniloximetil) fenil]- (S) -hidroximetil}-benzonitrilo con anhídrido acético tras lo cual se hidroliza el grupo 4- (terc-butil-dimetilsilanilo con ácido clorhídrico para dar 3-[4 (hidroximetilfenil) - (S) -acetoximetil]-benzonitrilo;

(iii) sulfonación de 3-[4- (hidroximetilfenil) - (S) -acetoximetil]-benzonitrilo con cloruro de metano sulfonilo para dar 3-[4- (metanosulfoniloximetilfenil) - (S) -acetoximetil]-benzonitrilo.

20. Un compuesto que es 3-[4- (hidroximetilfenil) - (S) -acetoximetil]-benzonitrilo.