Pirrolidin-3-ilmetilaminas, como antagonistas de orexina.

Un compuesto de la fórmula **Fórmula**

(R1)n-Hetaril- Fórmula 1 de la página 1

en donde,

R1, es halógeno;

R2, es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido porhalógeno, ó es fenilo;

Hetaril(o) es

(Copiar grupo de figuras 2

óX, es O ó S;

Ar, es arilo ó heteroarilo;

n, es 0, 1 ó 2;

m, es 0, 1 ó 2;

o a sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, enantiómeros químicamente puros, racematos omezclas de diastómeros.

Pirrolidin-3-ilmetilaminas, como antagonistas de orexina La presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula

en donde, R1, es halógeno; R2, es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ó es fenilo;

Hetaril (o) es

X, es O ó S; Ar, es arilo ó heteroarilo; n, es 0, 1 ó 2; m, es 0, 1 ó 2; o a sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, enantiómeros químicamente puros, racematos o mezclas de diastómeros.

Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la fórmula I, son antagonistas del receptor de orexina, y que los compuestos relacionados, pueden ser de utilidad en el tratamiento de trastornos, en los cuales se encuentran involucradas las trayectorias de la orexina, tales como los trastornos del sueño, incluyendo a la apnea del sueño, la narcolepsia, el insomnio, la parasomnia, el síndrome “jet lag” o síndrome de la descomposición horaria, el trastorno del ritmo circadiano, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluyendo a la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivoconvulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, el trastorno del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, la neurosis depresiva, los trastornos del estrés post-traumático, la disfunción sexual, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retardo mental, las disquinesias, tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, asociadas con el abuso de drogas, los trastornos convulsivos, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, tales como la obesidad, la diabetes, los trastornos del comer, incluyendo a la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor, el dolor neuropático, los trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos, y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad incrementada o exagerada al dolor, tales como la hiperalgesia, la causalgia, y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por quemaduras, el dolor de espalda, el síndrome del dolor regional complejo I y II, el dolor artrítico, el dolor post-apoplejía, el dolor post-operación, la neuralgia, el dolor asociado la infección por HIV, el dolor post-quimioterapia, el síndrome del intestino irritable, y otras enfermedades, relacionadas con la disfunción del sistema general de la orexina.

Las orexinas (hipocretinas) , una familia de neuropéptidos hipotalámicos, juega un importante rol interpretativo en la modulación de comportamiento del comer, la homeostasis de la energía, y en el ciclo de dormir-despertar (Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004) . La orexina-A / hipocretina 1 (OX-A, 33 aminoácidos) , y la orexina B / hipocresina 2 (OX-B, 28 aminoácidos) , se derivan del mismo precursor, mediante procesado proteolítico de la prepro-orexina de 130 aminoácidos (de Lecea et at, Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998) . Los niveles de orexina, muestran una variación diurna que es la más alta durante el ciclo activo. Se han identificado dos subtipos de receptores, denominados receptor de la orexina 1 (OX1R) y receptor de la orexina 2 (OX2R) . La caracterización de ambos receptores, en ensayos de enlace o unión, y en ensayos funcionales, ha demostrado que, el OX2R, es un receptor no selectivo, para ambos, la OX-A y la –B, mientras que, el OX1R, es selectivo para la OX-A, y la inversa, la OX-A, es un neuropéptido no selectivo, y se enlaza, con unas afinidades similares, al OX1R y al OX2R, mientras que, la OX-B, es selectiva, y tiene la afinidad más alta, para el OX2R (Sakurai

T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998) . Ambos receptores, pertenecen a la familia de la clase A de los receptores acoplados a las proteínas G (GPCRs) , los cales se acoplan, vía Gq/11, a la activación de la fosfolipidasa C, conduciendo a una hidrólisis de fosfoinosítidos (PI) , y a la elevación de los niveles intra-celulares de Ca2+. No obstante, se ha mostrado el hecho de que, el OX2R, podía también acoplarse, vía Gi/o, a la trayectoria de cAMP (Sakurai, Regulator y Peptides, 126, 3-10, 2005) . El análisis de transferencia Northern de los tejidos de ratas adultas, mostraron que, el mRNA de la prepro-orexina, se detecta exclusivamente en el cerebro (excepto en cuanto a lo referente a una pequeña cantidad en los testículos) , y que, los transcriptos de OX1R y OX2R, se detectan, también, exclusivamente, en el cerebro (Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998) . Se obtuvieron unos resultados similares, utilizando una transferencia de Northernm en múltiples tejidos humanos. Los estudios de distribución, en el cerebro de la rata, utilizando una hibridación in situ, e inmunohistoquímica, han mostrado el hecho de que, las neuronas de orexina, se encuentran únicamente en área hipotalámica lateral, con sus proyecciones, a CNS en su totalidad (Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999) . Adicionalmente, además, ambos receptores, el OX1 y el OX2, se encuentran presentes en regiones importantes del cerebro, para la regulación el ciclo sueño/vigilia.

Se sugiere el hecho de que, un sistema de orexina interrumpido, podría ser la causa de la narcolepsia, en base a las siguientes líneas de evidencia: (a) Ratones knockout en la prepro-orexina, procesaban un fenotipo con una características similares a la narcolepsia (Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999) , (b) se encontró que, una mutación (canarc-1) , la cual interrumpe la codificación del gen OX2R, era la responsable para la narcolepsia canica (Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999) , (c) se observó una ausencia de OX-A y OX-B, en pacientes humanos narcolépticos (Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000) , (d) se ha mostrado el hecho de que, el Modafinil, un fármaco anti-narcaoléptico, con un mecanismo desconocido de acción, activa las neuronas de orexina (Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999) . La administración intracerebroventricular (icv) de OX-A, incrementa la vigilia de la rata, en dependencia de la dosis administrada, y también reducir el sueño REM total en un porcentaje del 84% (Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000) . Tomadas conjuntamente, estas observaciones, son consistentes con un rol interpretativo crucial del sistema de orexina en la modulación del ciclo sueño / vigilia.

La orexina, juega un importante rol interpretativo en el estrés y la ansiedad, vía su interacción con el factor de liberación de orticotrofina (CFR) en el hipotálamo (Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004) . La inyección icv de OX-A, induce respuesta al estrés (“grooming”) , la cual se bloquea, en parte, mediante un antagonista de CRF (Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000) . El OX2R, se expresa altamente en la médula adrenal, mientras que, el OX2R, es alto, en el córtex adrenal. Ambas, la OX-A y la OX-B, estimulan la liberación de cortisona, en el plasma, e inducen c-Fos, en el núcleo paraventricular (PVN) , en el hipotálamo (Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000) . Adicionalmente, además, las neuronas de orexina que se proyectan a las neuronas del CRF, expresan principalmente el OX2R (Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004) . Así, por lo tanto, la estimulación de OX2R, activa el eje hipotálamo pituitario adrenal (HPA) . De una forma interesante, en este contexto, se ha reportado que, los incrementos de la orexina A-inducida, en el plasma de la ACTH, se atenúan mediante un antagonista selectivo a la OX-2R N-{ (1S) -1- (6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) carbonil}-2, 2dimetilpropil) -N-{4-piridinilmetil}amina (Chang et al., Neurosci Res., 21 Diciembre del 2006) . Un reporte pre-clínico reciente (Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005) , ha sugerido el hecho de un efecto ansiogénico de la OX-A. La inyección icv de la OX-A, provocaba un comportamiento semejante a la ansiedad, en los ratones. Los efectos, eran semejantes a aquéllos del factor de liberación de la orticotrofina (CRF) los cuales se habían sometido a tests de ensayo, al mismo tiempo, a efectos de comparación. Un estudio reciente, ha demostrado también el hecho de que, la presencia de receptores funcionales de las OX1 y OX2, en el tejido de adiposa, humano, y sus roles interpretativos, en el metabolismo y la adipogénesis... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula

en donde, R1, es halógeno; R2, es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ó es fenilo;

Hetaril (o) es

X, es O ó S; Ar, es arilo ó heteroarilo; n, es 0, 1 ó 2; m, es 0, 1 ó 2; o a sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, enantiómeros químicamente puros, racematos o mezclas de diastómeros.

2. Un compuesto de la fórmula I-1, según la reivindicación 1,

en donde, R1, es halógeno; R2, es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ó es fenilo; Ar, es arilo ó heteroarilo; n, es 0, 1 ó 2; m, es 0, 1 ó 2; o sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, enantiómeros químicamente puros, racematos o mezclas de diastómeros.

3. Un compuesto de la fórmula I-1, según la reivindicación 2, en donde, el compuesto, es

{3-[ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2, 6-dimetoxi-fenil) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2, 6-dimetoxifenil) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2-trifluorometilfenil) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2-trifluorometoxifenil) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}-[2- (1, 1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil]-metanona { (S) -3-[ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il) - (2-cloro-5-metilfenil) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2-metoxi-5-metil-fenil) -metanona { (S) -3-[ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2-trifluorometoxifenil) -metanona { (S) -3-[ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}-[2- (1, 1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil]-metanona

{ (S) -3-[ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3-[ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3-[ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (2-cloro-5-metil-fenil) -{ (S) -3-[ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}-metanona ó { (S) -3-[ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2-metoxi-5-metil-fenil) -metanona.

4. . Un compuesto de la fórmula I-1, según la reivindicación 2, en donde, el compuesto, es

{3-[ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2, 6-dimetoxi-fenil) -metanona { (S) -3-[ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2, 6-dimetoxifenil) -metanona { (S) -3-[ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona ó { (S) -3-[ (7-Fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona.

5. Un compuesto de la fórmula I-2, según la reivindicación 1, en donde, el compuesto, es

en donde, R1, es halógeno; R2, es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ó es fenilo; Ar, es arilo ó heteroarilo; n, es 0, 1 ó 2; m, es 0, 1 ó 2; o sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, enantiómeros químicamente puros, racematos o mezclas de diastómeros.

6. . Un compuesto de la fórmula I-2, según la reivindicación 5 en donde, el compuesto, es

{ (S) -3-[ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2-trifluorometilfenil) -metanona { (S) -3-[ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2-trifluorometoxifenil) -metanona { (S) -3-[ (6-fuoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}-[2- (1, 1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil]-metanona { (S) -3-[ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3-[ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3-[ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (2-cloro-5-metil-fenil) - (S) -3-[ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}-metanona ó { (S) -3-[ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2-metoxi-5-metil-fenil) -metanona.

7. Un compuesto de la fórmula I-1, según la reivindicación 5, en donde, el compuesto, es

{ (S) -3-[ (6-Fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}-[2- (1, 1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil]-metanona { (S) -3-[ (6-Fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona ó { (S) -3-[ (6-Fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona.

8. Un compuesto de la fórmula I-3, según la reivindicación 1,

-

en donde, R1, es halógeno; R2, es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ó es fenilo; Ar, es arilo ó heteroarilo; n, es 0, 1 ó 2; m, es 0, 1 ó 2;

o sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, enantiómeros químicamente puros, racematos o mezclas de diastómeros.

9. Un compuesto de la fórmula I-3, según la reivindicación 8, en donde, los compuestos, son { (S) -3-[ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2-trifluorometoxifenil) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}-[2- (1, 1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil]-metanona { (S) -3-[ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3-[ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (2-cloro-5-metil-fenil) -{ (S) -3-[ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}-metanona ó { (S) -3-[ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil]-pirrolidin-1-il}- (2-metoxi-5-metil-fenil) -metanona.

10. Un compuesto de la fórmula I-3, según la reivindicación 8, en donde, el compuesto, es { (5) -3-