Piridin-metilen-azolidinonas y su uso como inhibidores de fosfoinosítidos.

Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con la fórmula (I) :

en la que R1 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, alcoxi-alquilo (C1-C6), alcoxicarbonilo, acilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, alcoxi y amino; R2 se selecciona de H; halógeno; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; arilo; heteroarilo; cicloalquilo C3-C8; heterocicloalquilo C3-C8; aril-alquilo (C1-C6); heteroaril-alquilo (C1-C6); cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6), heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6); alcoxi-alquilo (C1-C6); alcoxicarbonilo; acilo; sulfonilo; sulfanilo; sulfinilo; alcoxi y amino;

X se selecciona de S, NH y O; Y se selecciona de O, S y NR3, en el que R3 se selecciona de H, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6

opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, ciano y sulfonilo opcionalmente sustituido; A es un grupo heteroarilo; n es un número entero seleccionado de 1 y 2; así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Piridin-metilen-azolidinonas y su uso como inhibidores de fosfoinosítidos.

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de derivados de piridin-metilen-azolidinona de fórmula (I) para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas o víricas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, movilidad espermática, rechazo de injerto o lesiones pulmonares. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de piridin-metilen-azolidinona para la modulación, en particular la inhibición de la actividad o función de las fosfoinosítido-3-quinasas, PI3K.

Antecedentes de la invención Las fosfoinosítido-3-quinasas (PI3K) tienen una función de señalización crítica en la proliferación celular, supervivencia celular, vascularización, tráfico de membranas, transporte de glucosa, crecimiento neurítico, ondulamiento de la membrana, producción de superóxidos, reorganización de actina y quimiotáxis (Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657 y Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem. 70, 535-602) .

El término PI3K se da a una familia de lípido quinasas que, en mamíferos, consiste en ocho PI3K identificadas que se dividen en 3 subfamilias de acuerdo con su estructura y su especificidad de sustrato.

El grupo de clase I de PI3K consiste en 2 subgrupos, clase IA y clase IB.

La clase IA consiste en un unidad reguladora de 85 kDa (responsable de las interacciones proteína-proteína a través de la interacción del dominio de homología 2 Src (SH2) con restos de fosfotirosina de otras proteínas) y una subunidad catalítica de 110 kDa. Para esta clase existen 3 formas catalíticas (p100!, p110∀ y p110#) y 5 isoformas reguladoras (p85!, p85∀, p55∃, p55! y p50!) .

La clase IB es estimulada por subunidades ∀∃ de la proteína G de proteínas G heterodímeras. El único miembro caracterizado de la clase IB es PI3K∃ (subunidad catalítica p110∃ complejada con una proteína reguladora de 101 kDa, p101) .

La clase II de PI3K comprende las isoformas !, ∀ y ∃, que tienen aproximadamente 170 kDa y se caracterizan por la presencia de un dominio C2 C-terminal.

La clase III de PI3K incluye las 3-quinasas específicas de fosfatidilinositol.

Las isoformas evolutivamente conservadas p110! y ∀ se expresan de forma ubicua, mientras que las # y ∃ se expresan más específicamente en el sistema celular hematopoyético, células musculares lisas, miocitos y células endoteliales (Vanhaesebroeck et al., 1997, Trends Biochem. Sci., 22 (7) , 267-72) . Su expresión también puede ser regulada de una forma inducible dependiendo del tipo de célula, tejido y estímulos, así como el contexto de la enfermedad.

Las PI3K son enzimas implicadas en la señalización de fosfolípidos y son activadas en respuesta a una variedad de señales extracelulares tales como factores de crecimiento, mitógenos, integrinas (interacciones célula-célula) , hormonas, citoquinas, virus y neurotransmisores y también por la regulación cruzada intracelular por otras moléculas de señalización (interacción, en la que la señal original puede activar algunas rutas paralelas que en una segunda etapa trasmiten señales a las PI3K por sucesos de señalización intracelular) , tales como GTPasas pequeñas, quinasas o fosfatasas, por ejemplo.

El fosfatidilinositol (PtdIns) es la unidad estructural básica para los lípidos de inositol intracelulares en células eucariotas, que consiste en D-mio-inositol-1-fosfato (Ins1P) unido por su grupo fosfato a diacilglicerol. El grupo de cabeza inositol del PtdIns tiene 5 grupos hidroxi libres y se encuentra que 3 de ellos están fosforilados en las células en diferentes combinaciones. El PtdIns y sus derivados fosforilados se denominan de forma colectiva fosfolípidos de inositol o fosfoinosítidos (PI) . Se han documentado 8 especies de PI en células eucariotas (Vanhaesebroeck et al., 2001, véase antes) . Los PI residen todos en membranas y son sustratos para quinasas, fosfatasas y lipasas.

In vitro, las PI3K fosforilan el grupo 3-hidroxilo del anillo de inositol en 3 sustratos diferentes: fosfatidilinositol (PtdIn) , 4-fosfato de fosfatidilinositol (PI (4) P) y 4, 5-bifosfato de fosfatidilinositol (PI (4, 5) P2) , respectivamente, generando 3 productos lipídicos, en concreto el 3-monofosfato de fosfatidilinositol (PI (3) P) , 3, 4-bifosfato de fosfatidilinositol (PI (3, 4) P2) y 3, 4, 5-trifosfato de fosfatidilinositol (PI (3, 4, 5) P3 (véase el esquema A, a continuación) .

Esquema A

El sustrato preferido para la clase I de PI3K es el PI (4, 5) P2, la clase II de PIK tiene una preferencia fuerte por al PtdIns como sustrato frente a PI (4) y PI (4, 5) P2. La clase III de PI3K solo puede usar PtdIns como sustrato in vivo y es probable que sea responsable de la generación de la mayoría del PI (3) P en células eucariotas (Vanhaesebroeck et al., 2001, véase antes) .

La ruta de señalización intracelular de fosfoinosítidos empieza con la unión de una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimerización de receptores, transactivación por receptor heterólogo (p. ej., receptor de tirosina quinasa) ) a un receptor transmembranario acoplado a proteína G integrado en la membrana plasmática que da como resultado la activación de las PI3K.

Una vez activadas, las PI3K convierten el fosfolípido de membrana PI (4, 5) P2 en PI (3, 4, 5) P3 que a su vez se puede convertir en otra forma 3'-fosforilada de fosfoinosítidos por fosfoinosítido fosfatasas específicas de 5', así la actividad enzimática de la PI3K da como resultado directa o indirectamente la generación de dos subtipos de 3'-fosfoinosítidos que funcionan como segundos mensajeros en la transducción intracelular de señales (Leslie et al., 2001, Chem. Rev. 101 (8) 2365-80; Katso et al., 2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1, 615-75 y Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59 (5) 761-79) .

La función como segundos mensajeros de los productos fosforilados de PtdIns está implicada en una variedad de rutas de transducción de señales, incluyendo las esenciales para la proliferación celular, diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño celular, supervivencia celular, apoptosis, adhesión, movilidad celular, migración celular, quimiotáxis, invasión, reordenación citoesquelética, cambios de la forma celular, tráfico vesicular y ruta metabólica (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6 (9) 347-57) . La quimiotáxis, el movimiento dirigido de las células hacia un gradiente de concentración de atractores químicos, llamados también quimioquinas, está implicada en muchas enfermedades importantes tales como la inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y curación de heridas (Wyman et al., 2000, Immunol Today 21 (6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287 (5455) 104953; Hirsch et al., 2001, FASEB J. 15 (11) 2019-21 y Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2 (2) 108-15) .

Por lo tanto, se cree que la activación de la PI3-quinasa está implicada en una variedad de respuestas celulares incluyendo el crecimiento celular, diferenciación y apoptosis (Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05) .

Estudios bioquímicos recientes pusieron de manifiesto que la clase I de PI3K (p. ej., isoforma PI3K∃ de clase IB) son enzimas quinasas de especificidad doble, es decir, presentan tanto actividad de lípido quinasa (fosforilación de fosfoinosítidos) como actividad de proteína quinasa, ya que son capaces de inducir la fosforilación de otras proteínas como sustratos, incluyendo la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular.

Parece que las PI3K están implicadas en una serie de aspectos de la activación de leucocitos. Se ha mostrado que una actividad de PI3-quinasa asociada a p85 se asocia físicamente con el dominio citoplasmático de CD28, que es una molécula coestimuladora importante para la activación de linfocitos T en respuesta a antígeno (Pages et al., 1994, Nature, 369, 327-29) . Estos efectos están conectados con aumentos en la transcripción de una serie de genes incluyendo la interleuquina-2 (IL-2) , un factor de crecimiento de linfocitos T importante (Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16) . La mutación... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con la fórmula (I) :

en la que R1 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, alcoxi-alquilo (C1-C6) , alcoxicarbonilo, acilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, alcoxi y amino; R2 se selecciona de H; halógeno; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; arilo; heteroarilo; cicloalquilo C3-C8; heterocicloalquilo C3-C8; aril-alquilo (C1-C6) ; heteroaril-alquilo (C1-C6) ; cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) ; alcoxi-alquilo (C1-C6) ; alcoxicarbonilo; acilo; sulfonilo; sulfanilo; sulfinilo; alcoxi y amino;

X se selecciona de S, NH y O; Y se selecciona de O, S y NR3, en el que R3 se selecciona de H, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6

opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, ciano y sulfonilo opcionalmente sustituido; A es un grupo heteroarilo; n es un número entero seleccionado de 1 y 2; así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es H.

3. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 es H.

4. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 es heterocicloalquilo C3-C8.

5. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 se selecciona de arilo y heteroarilo.

6. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es S.

7. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Y es O.

8. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Y es S.

9. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 1.

10. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A junto con el anillo de piridina forma el siguiente grupo (Ia) :

en el que R1 y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

11. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que A junto con el anillo de piridina forma el siguiente grupo (Ib) :

en el que R1 y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

12. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que A junto con el anillo de piridina forma el siguiente grupo (Ic) :

en el que R1 y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

13. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que A junto con el anillo de piridina forma el siguiente grupo (Id) :

en el que R1 y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

14. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R1 es H; R2 es heterocicloalquilo C3-C8; X es S; Y es O o S, y A junto con el anillo de piridina forma un grupo de fórmula (Ia) .

15. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es H; X es S; Y es O y A junto con el anillo de piridina forma un grupo de fórmula (Ib) .

16. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es H; X es S; Y es O y A junto con el anillo de piridina forma un grupo de fórmula (Ic) .

17. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es H; X es S; Y es O y A junto con el anillo de piridina forma un grupo de fórmula (Id) .

18. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado del siguiente grupo:

(5Z) -5-{[4- (1-piperidinil) pirido[3, 2-d]pirimidin-6-il]metilen}-1, 3-tiazolidina-2, 4-diona; (5Z) -5-{[4- (4-fluoro-1-piperidinil) pirido[3, 2-dlpirimidin-6-il]mctilene}-1, 3-tiazolidina-2, 4-diona; (5Z) -5- ({4-[4- (trifluorometil) -1-piperidinil]pirido[3, 2-d]pirimidin-6-il}metilen}-1, 3-tiazolidina-2, 4-diona; 5-Pirido[2, 3-b]pirazin-6-ilmetilen-tiazolidina-2, 4-diona; 5-Furo[3, 2-b]piridin-5-ilmetliIen-tiazolidina-2, 4-diona; 5-[4- (4-Fluoro-piperidin-1-il) -pirido[3, 2 d]pirimidin-6-ilmetilen]-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; 5- (3-Fenil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-5-ilmetilen) -tiazolidina-2, 4-diona; 5-[3- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-5-ilmetilen]-tiazolidina-2, 4-diona;Éster terc-butílico del ácido 5-[5- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil) -imidazo[4, 5-b]piridin-3-il]-2, 3dihidro-indol-1-carboxílico; 5-[3- (2, 3-Dihidro-1H-indol-5-il) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-5-ilmetilen]-tiazolidina-2, 4-diona; 5-[3- (1-Acetil-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-5-il-metilen]-tiazolidina-2, 4-diona; 5-{3-[1- (4-Dimetilamino-butiril) -2, 3-dihidro-1H-indol-5-il]-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-5-ilmetilen}-tiazolidina-2, 4-diona;

5. [3- (1-Metanosulfonil-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-5-ilmetilen]-tiazolidina-2, 4-diona; 5-[3- (1-Clorometanosulfonil-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-5-ilmetilen]-tiazolidina-2, 4-diona; 5-{3-[1- (3-Morfolin-4-il-propano-1-sulfonil) -2, 3-dihidro-1H-indol-5-il]-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-5-ilmetilen}-tiazolidina2, 4-diona;Éster terc-butílico del ácido 6-[5- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil) -imidazo[4, 5-b]piridin-3-il]-2, 3dihidro-indol-1-carboxílico; 5-[3- (1-Metanosulfonil-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-5-ilmetilen]-tiazolidina-2, 4-diona 19. Un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18, para usar como un medicamento.

20. Uso de un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18, así como mezclas de estos, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas o víricas, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, rechazo de injerto o lesiones pulmonares.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral tal como meningitis o encefalitis.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo del SNC, accidente cerebrovascular o afecciones isquémicas.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, disfunción de miocitos cardiacos, hipertensión o vasoconstricción.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis por choque anafiláctico, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, accidente cerebrovascular o afecciones isquémicas, isquemia-reperfusión, agregación/activación de plaquetas, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético, reclutamiento de leucocitos en tejidos de cáncer, angiogénesis, metástasis invasiva, melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacterianas y víricas agudas y crónicas, sepsis, trasplante, rechazo de injerto, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales y epiteliales en el pulmón o inflamación de las vías aéreas pulmonares en general.

25. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24 para la modulación, en particular para la inhibición, de la actividad de la PI3 quinasa.

26. Uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicha PI3 quinasa es una PI3 quinasa ∃.

27. Una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo, diluyente o excipiente para el mismo farmacéuticamente aceptable.

28. Un procedimiento para preparar un derivado de piridin-metilen-azolidinona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un derivado de fórmula (III) en presencia de una base:

en las que R1, R2, A, X, Y y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

29. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (IIa) , (IIb) , (IIc) y (IId) :

en la que R4 se selecciona de H y R2; R5 es un grupo R2 en el que el primer átomo unido al anillo de pirimidina se selecciona de C, N, S y O y en la que cuando R4 es NH2, R5 no es NH2; R1, R2 y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes;

en la que R1, R2 y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes;

en la que R1, R2 y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y en la que al menos unos deR1 o R2 no es H; y en la que R1, R2 y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y con la condición de que el compuesto de fórmula (IId) no es el 2- (4-metoxifenil) -3H-Imidazo[4, 5-b]piridina-5-carboxaldehído.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 seleccionado del grupo:

4-Piperidin-1-il-pirido[3, 2-d]pirimidina-6-carbaldehído; 4- (4-Fluoro-piperidin-1-il) -pirido[3, 2-d]pirimidina-6-carbaldehído; 4- (4-Metil-piperidin-1-il) -pirido[3, 2-d]pirimidina-6-carbaldehído; Pirido[2, 3-b]pirazina-6-carbaldehído; 2-Trimetilsilanil-furo[3, 2-b]piridina-5-carbaldehído;

3-Fenil-1H-imidazo[4, 5-b]piridina-5-carbaldehído; 3- (3, 5-Dimetoxifenil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridina-5-carbaldehído; 5- (5-Formil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-3-il) indolina-1-carboxilato de terc-butilo; 3- (1-Acetil-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il) -3H-imidazo[4, 5-b]piridina-5-carbaldehído; 3-{1-[4- (Dimetilamino) butanoil]-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il}-3H-imidazo[4, 5-b]piridina-5-carbaldehído;

3-[1- (Metilsulfonil) -2, 3-dihidro-1H-indol-5-il]-3H-imidazo[4, 5-b]piridina-5-carbaldehído; 3-{1-[ (Clorometil) sulfonil]-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il}-3H-imidazo[4, 5-b]piridina-5-carbaldehído; 3-{1-