Pirazolopiridinas como inhibidores de la cinasa.

Compuesto seleccionado a partir de la fórmula I:

y sus estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables,

en el que:

G es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4 independientes,

o, en el caso de que m sea 0, G puede adicionalmente encontrarse ausente o ser alquilo C1-C4;

R1 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, -ORe,cicloalquilo C3-C6, heteroarilo con 5 ó 6 miembros, fenilo o -O-fenilo, en el que el heteroarilo, fenilo o -O-fenilopuede sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb;

R2 se selecciona de entre hidrógeno, CH3, CH2CH3, CF3, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido con uno o dosgrupos Rc, NHRa o -ORf, con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, R2 es -ORf;

R3 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-C4;

R4 se selecciona de entre halógeno, CF3, OCF3 y CN;

R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o CH3;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C6;

R9 es hidrógeno o CH3;

Ra es hidrógeno o un heterociclo con cinco a seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo oxo;

Rb es halógeno;

Rc es OH, OCH3, oxo o un heteroarilo con 5 a 6 miembros;

Re es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH o un heterociclo con 5 a 6 miembros;

Rf es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH;

m, n y p son independientemente 0 ó 1;

o R5 es hidrógeno, R6 y R7 conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos forman un anilloheterocíclico con 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que presenta un átomo de nitrógeno anular, y R8 seselecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH oO(alquilo C1-C3), de manera que el compuesto de fórmula I presenta la estructura de la fórmula II.

Pirazolopiridinas como inhibidores de la cinasa.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y a la utilización de los compuestos en terapia. Más particularmente, se refiere a determinadas 1H-pirazolo[3, 4-b]piridinas 4-sustituidas que resultan útiles en el tratamiento y la prevención de las enfermedades hiperproliferativas.

Descripción del estado de la técnica

Las proteína cinasas son enzimas cinasas que fosforilan otras proteínas. La fosforilación de estas proteínas habitualmente produce un cambio funcional en la proteína. La mayoría de las cinasas actúan sobre la serina y la treonina o la tirosina, y algunas cinasas actúan sobre las tres. Aunque estos cambios son funcionales, los cambios pueden regular muchas rutas celulares. Los inhibidores de proteína cinasa son compuestos que inhiben estas proteína cinasas, y de esta manera pueden utilizarse para afectar algunas rutas celulares.

La cinasa de punto de control 1 ("CHK1") es una serina/treonina cinasa. La CHK1 regula la progresión del ciclo celular y es un factor importante en la respuesta al daño en el ADN dentro de una célula. Los inhibidores de CHK1 se ha demostrado que sensibilizan las células tumorales frente a una diversidad de agentes genotóxicos, tales como la quimioterapia y la radiación (Tse, Archie N. et al., "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics", Clin. Cancer Res. 13 (7) :1955-1960, 2007) . Se ha observado que muchos tumores son deficientes en la ruta del punto de control del daño al ADN en G1, resultando en la dependencia en los puntos de control de S y G2 para reparar el daño al ADN y sobrevivir (Janetka, James W. et al., "Inhibitors of checkpoint kinases: From discover y to the clinic", Drug Discover y & Development 10 (4) :473-486, 2007) . Los puntos de control de S y G2 se encuentran reguladas por CHK1. Se ha demostrado que la inhibición de CHK1 cancela los puntos de control de S y G2, alterando de esta manera la reparación del ADN y resultando en una muerte incrementada de las células tumorales. Sin embargo, las células no cancerosas presentan un punto de control en G1 funcional, permitiendo la reparación del ADN y la supervivencia.

La cinasa de punto de control 2 ("CHK2") también es una serina/treonina cinasa. Las funciones de CHK2 son cruciales para la inducción de la parada del ciclo celular y la apoptosis por daños al ADN (Ahn, Jinwoo et al., "The Chk2 protein kinase", DNA Repair 3:1039-1047, 2004) . La CHK2 se activa en respuesta a agresiones genotóxicas y propaga la señal de punto de control a lo largo de varias rutas, que finalmente provoca la parada del ciclo celular en las etapas G1, S y G2/M, la activación de la reparación del ADN y la muerte celular apoptótica (Bartek, Jiri et al., "CH2 Kinase - A Busy Messenger", Nature Reviews Molecular Cell Biology 2 (12) :877-886, 2001) . Las células de cáncer con frecuencia no presentan uno o más puntos de control de la integridad del genoma, de manera que la inhibición de CHK2 podría provocar que las células tumorales sean selectivamente más sensibles a las terapias anticáncer, tales como la radiación y o los fármacos dañinos para el ADN. Las células normales todavía activarían otros puntos de control y se recuperarían, mientras que las células de cáncer privadas de puntos de control resultaría más probable que muriesen. Se ha demostrado que un inhibidor de CHK2 basado en péptidos anula el punto de control en G2 y sensibiliza las células de cáncer defectivas en p53 frente a los agentes dañinos para el ADN (Pommier Yves et al., "Targeting Chk2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale", Current Pharmaceutical Design 11 (22) :2855-2872, 2005) .

Los inhibidores de CHK1 y/o de CHK2 son conocidos; ver, por ejemplo, las publicaciones de patente internacional nº WO 2007/090493, nº WO 2007/090494, nº WO 2006/106326, nº WO 2005/103036 y nº WO 03/028724.

Determinadas pirazolopiridinas son conocidas, pero no como inhibidores de CHK1/2; ver, por ejemplo, las publicaciones de patente internacional nº WO 2007/103308, nº WO 2007/073199, nº WO 2007/059219, nº WO 2006/130673, nº WO 2006/077319 y nº WO 2005/051304.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de CHK1 y/o CHK2. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención resultan útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones que pueden tratarse mediante la inhibición de las proteína cinasas CHK1 y/o CHK2.

Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I: y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que G, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, m, n y p son tal como se define en la presente memoria.

Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que G, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, m, n y p son tal como se define en la presente memoria.

El presente documento describe métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno modulado por CHK1 y/o CHK2, que comprende administrar en un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un

compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Entre los ejemplos de dichas enfermedades y trastornos se incluyen, aunque sin limitación, los trastornos hiperproliferativos (tales como el cáncer) , la neurodegeneración, la hipertrofia cardiaca, el dolor, la migraña y las enfermedades neurotraumáticas.

El presente documento describe además métodos para prevenir o tratar el cáncer, que comprenden administrar en un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que presentan propiedades anticáncer.

El presente documento describe además un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en el mamífero.

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para la utilización en 30 terapia.

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para la utilización en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para la utilización como inhibidor de CHK1 y/o de CHK2 en el tratamiento de un paciente sometido a terapia del cáncer.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento del cáncer.

Otro aspecto de la presente invención incluye métodos de preparación, métodos de separación y métodos de purificación de los compuestos de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

A continuación se hace referencia en detalle a determinadas formas de realización de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describe conjuntamente con las formas de realización indicadas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a dichas formas de realización. Por el contrario, la invención pretende comprender todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que pueden encontrarse comprendidos dentro del alcance de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado a partir de la fórmula I:

y sus estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables, en el que: G es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4 independientes, 10 o, en el caso de que m sea 0, G puede adicionalmente encontrarse ausente o ser alquilo C1-C4; R1 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, -ORe, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo con 5 ó 6 miembros, fenilo o -O-fenilo, en el que el heteroarilo, fenilo o -O-fenilo 15 puede sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb; R2 se selecciona de entre hidrógeno, CH3, CH2CH3, CF3, alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rc, NHRa o -ORf, con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, R2 es -ORf; 20 R3 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-C4; R4 se selecciona de entre halógeno, CF3, OCF3 y CN; R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o CH3; 25 R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R9 es hidrógeno o CH3; 30 Ra es hidrógeno o un heterociclo con cinco a seis miembros, opcionalmente sustituido con un grupo oxo; Rb es halógeno; Rc es OH, OCH3, oxo o un heteroarilo con 5 a 6 miembros; 35 Re es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH o un heterociclo con 5 a 6 miembros; Rf es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH; 40 m, n y p son independientemente 0 ó 1;

o R5 es hidrógeno, R6 y R7 conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico con 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que presenta un átomo de nitrógeno anular, y R8 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH o

45 O (alquilo C1-C3) , de manera que el compuesto de fórmula I presenta la estructura de la fórmula II: en la que Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C4, y r es 1 ó 2.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es CN o metilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es CF3 o ciclopropilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo o 3-fluorofenilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de entre 3-fluorofenoxi, Cl o Br.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 se selecciona de entre hidrógeno, -

OCH3, -OCH2CH2OH y -OCH2CH (OH) CH2OH. 15

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R7 es hidrógeno o isopropilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R8 es hidrógeno.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 es hidrógeno.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R6 es hidrógeno.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 es hidrógeno.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que G es 4-clorofenilo o se encuentra ausente.

13. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y que presenta la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un 10 portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la utilización en terapia.