Nuevos sulfonilpirroles como inhibidores de las HDAC.

Sal de un compuesto seleccionado de entre:

(E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-5 hidroxiacrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(1-[4-(([2-(1H-indol-2-il)-etil]-metilamino)-metil)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,

(E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-bencenosulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidroxiacrilamida, y

(E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridín-2-il-tiofén-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida

con un ácido seleccionado de entre el grupo constituido por:

ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, tal como ácido (-)-L-málico o ácido (+)-D-málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, tal como ácido (+)-L-tartárico o ácido (-)-D-tartárico o ácido mesotartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido adípico, ácido L-ascórbico, ácido Laspártico,

ácido bencenosulfónico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido caprílico (ácido octanoico), ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2- hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptónico, ácido D glucurónico, ácido glutámico, ácido 2-oxoglutárico, ácido hipúrico, ácido láctico, tal como ácido D-láctico o ácido Lláctico,

ácido malónico, ácido mandélico, tal como ácido (+)-mandélico o ácido (-)-mandélico, ácido naftalén-1,5- disulfónico, ácido naftalén-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido palmítico, ácido piroglutámico, tal como ácido Lpiroglutámico,

ácido hidroyódico, ácido ciclámico, ácido tiociánico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido glicerofosfórico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido glicólico, ácido oleico, ácido glutárico, ácido cinámico, ácido caprónico, ácido isobutírico, ácido propiónico, ácido cáprico, ácido undecilénico y ácido orótico, o con una base seleccionada de entre el grupo constituido por:

una sal sódica, una sal de guanidinio, una sal de litio, una sal de magnesio, una sal de calcio, una sal potásica, una sal férrica, una sal amónica y una sal trietilamónica,

o un hidrato de los mismos.

Nuevos sulfonilpirroles como inhibidores de las HDAC.

Campo de aplicación de la invención La invención se refiere a nuevos derivados N-sulfonilpirrol, que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

Asimismo, la invención se refiere a determinadas sales de dichos derivados N-sulfonilpirrol, que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la técnica La regulación de la transcripción en las células es un proceso biológico complejo. Un principio básico es la regulación mediante la modificación postraduccional de las proteínas histonas, concretamente las proteínas histonas H2A/B, H3 y H4 que forman el complejo nuclear octamérico de histonas. Estas modificaciones N-terminales del complejo en los residuos de lisina mediante acetilación o metilación y en los residuos de serina mediante fosforilación constituyen parte del denominado "código de histonas" (Strahl y Ellis, Nature 403:41-45, 2000) . En un modelo simple, la acetilación de los residuos de lisina cargados positivamente reduce la afinidad para el ADN, de carga negativa, que resulta entonces accesible a la entrada de factores de transcripción.

La acetilación y desacetilación de las histonas se encuentra catalizada por las histona acetiltransferasas (HAT) y por las histona desacetilasas (HDAC) . Las HDAC se encuentran asociadas a complejos represores de la transcripción, que transforman la cromatina en una estructura silenciosa, transcripcionalmente inactiva (Marks et al., Nature Cancer Rev. 1:194-202, 2001) . Es el caso contrario de las HAT asociadas a complejos activadores de transcripción. Hasta el momento se han descrito tres clases diferentes de HAT: de clase I (HDAC 1-3, 8) , con Pm=42 a 55 kDa localizadas principalmente en el núcleo y sensibles a la inhibición por tricostatina A (TSA) , de clase II (HDAC 4-7, 9, 10) , con Pm=120 a 130 kDa y con sensibilidad a la TSA, y de clase III (homólogos de Sir2) , que son bastante diferentes por su dependencia de NAD+ e insensibilidad a la TSA (Ruijter et al., Biochem. J. 370:737-749, 2003; Khochbin et al., Curr. Opin. Gen. Dev. 11:162-166, 2001; Verdin et al., Trends Gen. 19:286-293, 2003) . Recientemente se ha clonado HDAC 11, con Pm=39 kDa, y muestra homología con los miembros de la familia de clases I y II (Gao et al., J. Biol. Chem. 277:25748-25755, 2002) . En las células, las HAT y HDAC se encuentran en complejos de grandes dimensiones conjuntamente con factor de transcripción y proteínas de plataforma (Fischle et al., Mol. Cell 9:45-47, 2002) , Inesperadamente, sólo aproximadamente 2% de todos los genes se encuentran regulados por la acetilación de las histonas (von Lint et al., Gene Expression 5:245-253, 1996) . Nuevos estudios con SAHA en células de mieloma múltiple han demostrado que estos cambios transcripcionales pueden agruparse en diferentes clases de genes funcionales importantes para, por ejemplo, la regulación de la apoptosis o la proliferación (Mitsiades et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 101, p. 540, 2004) . Existen sustratos diferentes de las proteínas histonas. Para las HDAC, entre ellas se incluyen factores de transcripción tales como p53 y TFII E/ o chaperones como Hsp90 (Johnstone y Licht, Cancer Cell 4:13-18, 2003) . Por lo tanto, el nombre correcto para las HDAC sería proteína desacetilasas específicas de lisina. Como consecuencia de estos resultados, los inhibidores de las HDAC afectan no sólo a la estructura de la cromatina y a la transcripción génica, sino también a la función y estabilidad de las proteínas mediante la regulación de la acetilación de las proteínas en general. Esta función de las HDAC en la acetilación de las proteínas también podría resultar importante para comprender la represión génica inmediata mediante el tratamiento con HDIs (von Lint et al., Gene Expression 5:245-253, 1996) . A este respecto, las proteínas implicadas en la transformación oncogénica, la regulación de la apoptosis y el crecimiento de células malignas resultan de especial importancia.

Diferentes publicaciones subrayan la importancia de la acetilación de las histonas en el desarrollo del cáncer (revisadas en Kramer et al., Trends Endocrinol. Metabol. 12:294-300, 2001; Marks et al., Nature Cancer Rev. 1:194202, 2001) . Estas enfermedades incluyen:

(i) mutaciones de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CBP) de HAT, asociadas al síndrome de Rubinstein-Taybi, una predisposición al cáncer (Murata et al., Hum. Mol. Genet. 10:1071-1076, 2001) .

(ii) reclutamiento aberrante de actividad de HDAC1 por parte de factores de transcripción en la leucemia promielocítica aguda (APL) , del gen de fusión receptor a del ácido retinoico-PML (He et al., Nat. Genet. 18:126135, 1998) .

(iii) reclutamiento aberrante de actividad de HDAC1 por la proteína BCL6 sobreexpresada en el linfoma no de Hodgkin (D_hordain et al., Nucleic Acid Res. 26:4645-4651, 1998) , y finalmente (iv) reclutamiento aberrante de actividad de HDAC1 por la proteína d efusión AML-ETO en la leucemia mielógena aguda (subtipo M2 de AML; Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:10860-10865, 1998) . En este subtipo de AML, el reclutamiento de actividad de HDAC1 conduce al silenciamiento génico, a un bloqueo de la

diferenciación y a la transformación oncogénica.

(v) La inactivación del gen HDAC1 en ratones ha demostrado que HDAC1 presenta una función esencial en la proliferación embrionaria de las células madre mediante represión de los inhibidores de cinasa dependientes de ciclina p21waf1 y p27klp1 (Lagger et al., Embo J. 21:2672-2681, 2002) . Debido a que p21 waf1 resulta inducido por los HDIs en muchas líneas celulares de cáncer, la HDAC1 también podría ser un componente crucial de la proliferación celular en el cáncer. Los experimentos iniciales de inactivación génica basados en ARNip con células HeLa respaldan esta hipótesis (Glaser et al., 310:529-536, 2003) .

(vi) HDAC2 se sobreexpresa en el carcinoma de colon tras la activación constitutiva de la ruta de señalización de Wnt/º-catenina/TCF por la pérdida de la proteína funcional de la adenomatosis poliposis coli (APC) , según ha informado recientemente Zhu et al. (Cancer Cell 5:455-463, 2004) .

A nivel molecular, una multitud de datos publicados sobre diversos inhibidores de HDAC, tales como la tricostatina A (TSA) , han demostrado que muchos genes relevantes en el cáncer se encuentran regulados de modo positivo o negativo. Entre ellos se incluyen p21waf1, la ciclina E, el factor º de crecimiento transformante (TGFº) , p53 o los genes supresores tumorales de von Hippel-Lindau (VHL) , los cuales se encuentran regulados positivamente, mientras que Bcl-XL, bcl2, el factor inducible por hipoxia 1a (HIF) , el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la ciclina A/D se encuentran regulados negativamente mediante la inhibición de HDAC (revisados en Kramer et al., Trends Endocrin. Metabol. 12:294-300, 2001) . Los inhibidores de HDAC detienen las células en G1 y G2/M en el ciclo celular y reducen el número de células en la etapa S, tal como se ha demostrado para el depsipéptido, por ejemplo (Sandor et al., British J. Cancer 83:817-825, 2000) . Los compuestos inhibidores de HDAC inducen la apoptosis independiente de p53 y de la caspasa 3/8 y presentan una amplia actividad antitumoral. También se ha descrito la actividad antiangiogénica, que podría estar relacionada con la regulación negativa de VEGF e HIF1a. En resumen, la inhibición de HDAC afecta a las células tumorales a diferentes niveles moleculares y múltiples proteínas celulares actúan de diana.

Curiosamente, se ha encontrado que los inhibidores de HDAC inducen la diferenciación celular y esta actividad farmacológica también podría contribuir a su actividad anticáncer. Por ejemplo, recientemente se ha demostrado que el ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) induce la diferenciación de las líneas celulares de cáncer de mama, ejemplificada por la resíntesis de proteínas de la membrana del glóbulo graso de la leche (MFMG) , y proteínas y lípidos del glóbulo graso de la leche (Munster et al., Cancer Res. 61:8492, 2001) .

Los datos que aparecen apoyan la idea de la sinergia de los inhibidores de HDAC con los fármacos quimioterápicos y específicos de diana para el cáncer. Por ejemplo, se ha demostrado sinergia de SAHA con la cinasa/inhibidor de cdk flavopiridol (Alemenara et al., Leukemia 16:1331-1343, 2002) , de LAQ-824 con el inhibidor de bcr-abl cinasa Glivec en las células CML (Nimmanapalli et al., Cancer Res. 63:5126-5135, 2003) y de SAHA y tricostatina A (TSA) con... [Seguir leyendo]

1. Sal de un compuesto seleccionado de entre:

(E) -3-[1- (bifenil-4-sulfonil) -1H-pirrol-3-il]-N-hidroxiacrilamida, (E) -N-hidroxi-3- (1-[4- ( ([2- (1H-indol-2-il) -etil]-metilamino) -metil) -bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il) -acrilamida, (E) -3-[1- (4-dimetilaminometil-bencenosulfonil) -1H-pirrol-3-il]-N-hidroxiacrilamida, y (E) -N-hidroxi-3-[1- (5-piridín-2-il-tiofén-2-sulfonil) -1H-pirrol-3-il]-acrilamida con un ácido seleccionado de entre el grupo constituido por:

ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, tal como ácido (-) -L-málico o ácido (+) -D-málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, tal como ácido (+) -L-tartárico o ácido (-) -D-tartárico o ácido mesotartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido adípico, ácido L-ascórbico, ácido Laspártico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido (+) -canfórico, ácido (+) -canfor-10-sulfónico, ácido caprílico (ácido octanoico) , ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1, 2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptónico, ácido Dglucurónico, ácido glutámico, ácido 2-oxoglutárico, ácido hipúrico, ácido láctico, tal como ácido D-láctico o ácido Lláctico, ácido malónico, ácido mandélico, tal como ácido (+) -mandélico o ácido (-) -mandélico, ácido naftalén-1, 5disulfónico, ácido naftalén-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido palmítico, ácido piroglutámico, tal como ácido Lpiroglutámico, ácido hidroyódico, ácido ciclámico, ácido tiociánico, ácido 2, 2-dicloroacético, ácido glicerofosfórico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido glicólico, ácido oleico, ácido glutárico, ácido cinámico, ácido caprónico, ácido isobutírico, ácido propiónico, ácido cáprico, ácido undecilénico y ácido orótico, o con una base seleccionada de entre el grupo constituido por:

una sal sódica, una sal de guanidinio, una sal de litio, una sal de magnesio, una sal de calcio, una sal potásica, una sal férrica, una sal amónica y una sal trietilamónica, o un hidrato de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es una sal de (E) -3-[1- (4-dimetilaminometil-bencenosulfonil) -1H-pirrol3-il]-N-hidroxiacrilamida con cualquier ácido seleccionado de entre el grupo constituido por:

ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido metanosulfónico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido láctico, tal como ácido D-láctico o ácido L-láctico, ácido malónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido caprónico, ácido glutárico, ácido palmítico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido naftalén-2-sulfónico, o con una base seleccionada de entre el grupo constituido por:

una sal sódica, una sal de guanidinio, una sal de litio, una sal de magnesio, una sal de calcio, una sal amónica y una sal trietilamónica, o un hidrato de los mismos.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que es una sal de adición de ácido de (E) -3-[1- (4-dimetilaminometilbencenosulfonil) -1H-pirrol-3-il]-N-hidroxiacrilamida con cualquier ácido seleccionado de entre el grupo constituido por ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido toluenosulfónico y ácido metanosulfónico, o un hidrato de los mismos.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que es una sal de adición de ácido de (E) -3-[1- (4-dimetilaminometilbencenosulfonil) -1H-pirrol-3-il]-N-hidroxiacrilamida con cualquier ácido seleccionado de entre el grupo constituido por ácido bencenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido naftalén-2-sulfónico, ácido salicílico, ácido caprónico, ácido glutárico y ácido palmítico, o un hidrato de los mismos.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que es una sal de adición de ácido de (E) -3-[1- (4-dimetilaminometilbencenosulfonil) -1H-pirrol-3-il]-N-hidroxiacrilamida con cualquier ácido seleccionado de entre el grupo constituido por ácido fosfórico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido malónico y ácido metanosulfónico, o un hidrato de los mismos.

6. Compuesto según la reivindicación 1, que es una sal de adición de ácido de (E) -3-[1- (4-dimetilaminometilbencenosulfonil) -1H-pirrol-3-il]-N-hidroxiacrilamida con cualquier ácido seleccionado de entre el grupo constituido por ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido naftalén-2sulfónico y ácido palmítico, o un hidrato de los mismos.

7. Compuesto según la reivindicación 1, que es una sal de adición de ácido de (E) -3-[1- (4-dimetilaminometilbencenosulfonil) -1H-pirrol-3-il]-N-hidroxiacrilamida con ácido metanosulfónico, o un hidrato de la misma.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que es un mesilato de (E) -3-[1- (4-dimetilaminometil-bencenosulfonil) -1Hpirrol-3-il]-N-hidroxiacrilamida.

9. Compuesto según la reivindicación 1, que es una sal de adición de ácido de (E) -N-hidroxi-3-[1- (5-piridín-2-iltiofén-2-sulfonil) -1H-pirrol-3-il]-acrilamida con cualquier ácido seleccionado de entre el grupo constituido por ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido naftalén-2-sulfónico,

o un hidrato de los mismos.

10. Sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la utilización en el tratamiento de enfermedades.

11. Composición farmacéutica que comprende una sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, conjuntamente con diluyentes, excipientes y/o portadores farmacéuticos habituales.

12. Forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende una sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Utilización de una sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento, la prevención o la mejora de la neoplasia benigna o maligna, tal como, por ejemplo, cáncer.

14. Sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en un método para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, tales como, por ejemplo, la neoplasia benigna o maligna, por ejemplo cáncer, en un paciente.

15. Sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en un método para el tratamiento de enfermedades que responden o son sensibles a la inhibición de la actividad de histona desacetilasa en un paciente.

16. Combinación que comprende:

un primer principio activo, que es por lo menos una sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un segundo principio activo, que es por lo menos un agente anticanceroso seleccionado de entre el grupo constituido por agentes anticancerosos quimioterápicos y agentes anticancerosos específicos de diana, para la utilización terapéutica separada, secuencial, simultánea, concurrente o cronológicamente escalonada, tal como, por ejemplo, en la terapia de la neoplasia benigna o maligna, por ejemplo el cáncer.

17. Sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en un método para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, tales como, por ejemplo, la neoplasia benigna o maligna, por ejemplo el cáncer, en un paciente, que comprende administrar separadamente, simultáneamente, concurrentemente, secuencialmente o de manera cronológicamente escalonada en dicho paciente que lo necesita, una cantidad de un primer compuesto activo, que es una sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y una cantidad de por lo menos un segundo compuesto activo, siendo dicho segundo compuesto activo un agente anticanceroso seleccionado de entre el grupo constituido por agentes anticancerosos quimioterápicos y agentes anticancerosos específicos de diana,

en la que las cantidades del primer compuesto activo y de dicho segundo compuesto activo resultan en un efecto terapéutico.

18. Sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en un método según la reivindicación 17, en la que dichos agentes anticancerosos quimioterápicos se seleccionan de entre (i) agentes alquilantes/carbamilantes que incluyen ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, melfalán y cloroetilnitrosourea; (ii) derivados del platino, que incluyen cisplatino, oxaliplatino, satraplatino y carboplatino; (iii) agentes antimitóticos/inhibidores de tubulina que incluyen los alcaloides vinca, tales como, por ejemplo, vincristina,

vinblastina o vinorelbina; taxanos, tales como, por ejemplo, paclitaxel, docetaxel y análogos, así como formulaciones y conjugados de los mismos, y epotilones, tales como, por ejemplo, epotilón B, azaepotilón o ZK-EPO, (iv) inhibidores de topoisomerasa, que incluyen antraciclinas, tales como, por ejemplo, doxorrubicina, epipodofilotoxinas, tales como, por ejemplo, etopósido, y camptotecina y análogos de camptotecina, tales como, por ejemplo, irinotecán o topotecán; (v) antagonistas de pirimidina, tales como 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinosilcitosina/citarabina y gemcitabina; (vi) antagonistas de purina, que incluyen 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y fludarabina; y (vii) antagonistas del ácido fólico, tales como metotrexato y pemetrexed.

19. Sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en un método según la reivindicación 17 o 18, en la que dichos agentes anticancerosos específicos de diana se seleccionan de entre (i) inhibidores de cinasa, que incluyen imatinib, ZD-1839/gefitinib, BAY43-9006/sorafenib, SU11248/sunitinib, OSI774/erlotinib, dasatinib, lapatinib, vatalanib, vandetanib y pazopanib; (ii) inhibidores de proteasoma que incluyen PS341/bortezumib; (iii) inhibidores de histona desacetilasas que incluyen SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, depsipéptido/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, ácido valproico (VPA) y butiratos; (iv) inhibidores de la proteína de choque térmico 90, que inlcuyen 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) ; (v) agentes de dianización vascular (VTA) , que incluyen fosfato de combretastina A4 y AVE8062/AC7700 y fármacos antiangiogénicos que incluyen anticuerpos de VEGF, tales como por ejemplo bevacizumab, e inhibidores de tirosina cinasa de KDR, tales como por ejemplo PTK787/ZK222584 (vatalanib) vandetanib o pazopanib; (vi) anticuerpos monoclonales, que incluyen trastuzumab, rituximab, alemtuzumab, tositumomab, cetuximab, bevacizumab y panitumumab, así como mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales, tales como por ejemplo gemtuzumab ozogamicina o ibritumomab tiuxetán y fragmentos de anticuerpos; (vii) tratamientos basados en oligonucleótidos que inlcuyen G-3139/oblimersen; (viii) agonistas de receptor de tipo Toll/TLR-9, que incluyen Promune®, agonistas de TLR7, tales como imiquimod e isatoribina y análogos de los mismos, o agonistas de TLR7/8, que incluyen resiquimod, así como ARN inmunoestimulador como agonistas de TLR 7/8; (ix) inhibidores de proteasa; (x) tratamientos hormonales que incluyen los antiestrógenos, tales como por ejemplo tamoxifeno o raloxifeno, antiandrógenos, tales como, por ejemplo, flutamida o casodex, análogos de LHRH, tales como, por ejemplo, leuprólido, goserelina o triptorelina, e inhibidores de aromatasa;

bleomicina; retinoides que incluyen el ácido todo trans-retinoico (ATRA) ; los inhibidores de la ADN metiltransferasa, que incluyen el derivado 2-desoxicitidina decitabina y la 5-azacitidina; alanosina; citocinas, que incluyen la interleucina-2; interferones que incluyen el interferón a2 y el interferón y, y agonistas de receptores de muerte, que incluyen TRAIL, los anticuerpos agonistas DR4/5, los agonistas de FasL y TNF-R, tales como, por ejemplo, agonistas de receptor de TRAIL como mapatumumab o lexatumumab

20. Sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en un método según la reivindicación 17 o 18, en la que dichos agentes anticancerosos específicos de diana se seleccionan de entre los agonistas de receptor de muerte, que incluyen TRAIL, anticuerpos agonistas de DR4/5, agonistas de FasL y TNF-R, tales como, por ejemplo, agonistas del receptor de TRAIL como mapatumumab o lexatumumab.

21. Sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en un método según cualquiera de las reivindicaciones 14 y 17, en la que dicho cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por:

cáncer de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas, esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovario, páncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tejidos blandos, testículo, estómago, piel, uréter, vagina y vulva;

cánceres hereditarios, retinoblastoma y tumor de Wilms;

leucemia, linfoma, enfermedad no hodgkiniana, leucemia mieloide crónica y aguda, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de linfocitos T, síndrome mielodisplásico, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos, cánceres de sitio primario desconocido y tumores malignos relacionados con el SIDA.

22. Utilización según la reivindicación 13, en la que dicho cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por cáncer de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas, esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovario, páncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tejidos blandos, testículo, estómago, piel, uréter, vagina y vulva; cánceres hereditarios, retinoblastoma y tumor de Wilms; leucemia, linfoma, enfermedad no hodgkiniana, leucemia mieloide crónica y aguda, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de linfocitos T; síndrome mielodisplásico, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos, cánceres de sitio primario desconocido y tumores malignos relacionados con el SIDA.

23. Combinación según la reivindicación 16, en la que dichos agentes anticancerosos quimioterápicos se seleccionan de entre (i) agentes alquilantes/carbamilantes que incluyen ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, melfalán

y cloroetilnitrosourea; (ii) derivados del platino que incluyen cisplatino, oxaliplatino, satraplatino y carboplatino; (iii) agentes antimitóticos/inhibidores de tubulina que incluyen alcaloides vinca, tales como, por ejemplo, vincristina, vinblastina o vinorelbina; taxanos, tales como, por ejemplo, paclitaxel, docetaxel y análogos, así como formulaciones y conjugados de los mismos, y epotilones, tales como, por ejemplo, epotilón B, azaepotilón o ZK-EPO; (iv) inhibidores de topoisomerasa que incluyen las antraciclinas, tales como, por ejemplo, doxorrubicina, epipodofilotoxinas, tales como, por ejemplo, etopósido y camptotecina y análogos de camptotecina, tales como, por ejemplo, irinotecán o topotecán; (v) antagonistas de pirimidina que incluyen 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinosilcitosina/citarabina y gemcitabina; (vi) antagonistas de purina que incluyen 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y fludarabina; y (vii) antagonistas del ácido fólico que incluyen como metotrexato y pmetrexed.

24. Combinación según la reivindicación 16, en la que dichos agentes anticancerosos específicos de diana se seleccionan de entre (i) inhibidores de cinasa, entre ellos imatinib, ZD-1839/gefitinib, BAY43-9006/sorafenib, SU11248/sunitinib, OSI-774/erlotinib, dasatinib, lapatinib, vatalanib, vandetanib y pazopanib; (ii) inhibidores de proteasoma que incluyen PS-341/bortezumib; (iii) inhibidores de histona desacetilasa que incluyen SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, depsipéptido/FK228, NVP-LBH589, NVPLAQ824, ácido valproico (VPA) y butiratos; (iv) inhibidores de la proteína de choque térmico 90 que inlcuyen 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) ; (v) agentes de dianización vascular (VTA) que incluyen fosfato de combretastina A4 y AVE8062/AC7700, y fármacos antiangiogénicos que incluyen anticuerpos de VEGF, tales como, por ejemplo, bevacizumab, e inhibidores de la tirosina cinasa de KDR, tales como, por ejemplo, PTK787/ZK222584 (vatalanib) , vandetanib o pazopanib; (vi) anticuerpos monoclonales que incluyen trastuzumab, rituximab, alemtuzumab, tositumomab, cetuximab, bevacizumab y panitumumab, así como mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales tales como, por ejemplo, gemtuzumab ozogamicina o ibritumomab tiuxetán, y fragmentos de anticuerpos; (vii) tratamientos basados en oligonucleótidos que incluyen G-3139/oblimersen; (viii) agonistas de receptores de tipo Toll/TLR-9 que incluyen Promune®, agonistas de TLR-7, como imiquimod e isatoribina y análogos de los mismos, o agonistas de TLR7/8 que incluyen resiquimod, así como ARN inmunoestimulador como agonistas de TLR 7/8; (ix) inhibidores de proteasa; (x) tratamientos hormonales que incluyen antiestrógenos, tales como, por ejemplo, tamoxifeno o raloxifeno; antiandrógenos, tales como, por ejemplo, flutamida o casodex, análogos de LHRH, tales como, por ejemplo, leuprólido, goserelina o triptorelina, e inhibidores de aromatasa; bleomicina; retinoides que incluyen ácido todo transretinoico (ATRA) ; inhibidores de la ADN metiltransferasa que incluyen el derivado 2-desoxicitidina decitabina y 5azacitidina; alanosina; citocinas que incluyen la interleucina-2; interferones que incluyen el interferón a2 y el interferón y; y agonistas de receptores de muerte, que incluyen TRAIL, anticuerpos agonistas de DR4/5, agonistas de FasL y TNF-R, tales como, por ejemplo, agonistas de receptor TRAIL, como mapatumumab o lexatumumab.

25. Combinación según la reivindicación 16, en la que dichos agentes anticancerosos específicos de diana se seleccionan de entre agonistas de receptores de muerte, que incluyen TRAIL, anticuerpos agonistas de DR4/5, agonistas de FasL y de TNF-R, tales como, por ejemplo, agonistas de receptor TRAIL como mapatumumab o lexatumumab.

26. Combinación según la reivindicación 16, en la que dicho cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por cáncer de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas, esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovario, páncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tejidos blandos, testículo, estómago, piel, uréter, vagina y vulva; cánceres hereditarios, retinoblastoma y tumor de Wilms; leucemia, linfoma, enfermedad no hodgkiniana, leucemia mieloide crónica y aguda, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de linfocitos T; síndrome mielodisplásico, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos, cánceres de sitio primario desconocido y tumores malignos relacionados con el SIDA.