COMPUESTOS AROMÁTICOS COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS, INMUNOMODULADORES Y ANTIPROLIFERATIVOS.

Compuestos aromáticos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos. La presente invención se refiere a nuevos compuestos que pueden utilizarse como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos. En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y a su utilización para el tratamiento y la prevención de enfermedades, en particular a su utilización en enfermedades en las que existe una ventaja en la inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH). La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad que es bastante común especialmente entre personas de edad avanzada. Su tratamiento con las medicaciones habituales tales como, por ejemplo, los agentes antiinflamatorios no esteroideos no resulta satisfactorio. Debido al creciente envejecimiento de la población, especialmente en los países occidentales desarrollados o en Japón, se requiere con urgencia el desarrollo de nuevas medicaciones para el tratamiento de la RA. Los documentos WO nº 99/38846 y EP nº 0 646 578 dan a conocer compuestos de los que se informa que resultan útiles para el tratamiento de la RA. El documento WO nº 01/21160 A2 describe compuestos de carboxamida como inhibidores selectivos de patógenos, por ejemplo virus tales como los virus herpes. Recientemente la compañía Aventis ha comercializado un medicamento contra la artritis reumatoide con un nuevo mecanismo de acción, la leflunómida, bajo el nombre comercial ARAVA [documentos EP nº 780128 y WO nº 97/34600]. La leflunómida presenta propiedades inmunomoduladoras así como antiinflamatorias [documentos EP nº 217206, DE nº 2524929]. El mecanismo de acción se basa en la inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) un enzima de la biosíntesis de las pirimidinas. En el cuerpo, la DHODH cataliza la síntesis de las pirimidinas, que resultan necesarias para el crecimiento celular. La inhibición de la DHODH inhibe el crecimiento de células de proliferación (patológicamente) rápida, mientras que las células que crecen a velocidad normal pueden obtener las bases pirimidina necesarias del ciclo metabólico normal. Los tipos de células más importantes para la respuesta inmunológica, los linfocitos, utilizan exclusivamente la síntesis de pirimidinas para su crecimiento y reaccionan con particular sensibilidad a la inhibición de la DHODH. Las sustancias que inhiben el crecimiento de los linfocitos son medicamentos importantes para el tratamiento de las enfermedades autoinmunológicas. La leflunómida inhibidora de la DHODH (ARAVA) es el primer medicamento de dicha clase de compuestos (leflunómidas) para el tratamiento de la artritis reumatoide. El documento WO nº 99/45926 es una referencia adicional que da a conocer compuestos que actúan como inhibidores de la DHODH. En los documentos EP nº 463444, WO nº 98/57937, EP nº 150034, Nucleosides & Nucleotides 16(10 y 11), 1997, 2025-2033; Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences 32(1-2):331-339, 1991; Journal für Praktische Chemie 333(4):619-624, 1991; Archives of Pharmaceutical Research 13(4):338-341, 1990; Sulfur Letters 7(4):127-136, 1988; Synthesis 6:449-452, 1988; Sulfur Letters 7(19):19-24, 1987; Archiv der Pharmazie 320(12):1281-1283, 1987; Natl. Def. Med. Cent. 35(1):57-64, 1983 y Sch. Pharm. Sci. 97(4):410-415, 1977, se describen varios sistemas de anillos aromáticos de cinco elementos fusionados con maleimida sustituida. Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar agentes efectivos alternativos que pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades que requieren la inhibición de la DHODH. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, se ha descubierto una nueva clase de compuestos con un efecto inhibidor de la DHODH, en particular la DHODH humana. La presente invención se refiere asimismo a compuestos de la fórmula general (II): 2   en la que: A es un sistema heteroaromático de anillos de 5 elementos que contiene un grupo X seleccionado de entre el grupo constituido por S, O, N, NR 4 , SO2 y SO, D es O, S, SO2, NR 4 o CH2, Z 1 y Z 2 son, independientemente, O, S o NR 5 , R 1 representa independientemente H, -CO2R'', -OH, R'' representa independientemente hidrógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo, R 2 es H o OR 6 , NHR 7 , NR 7 OR 7 o R 2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno que se encuentra unido a R 8 forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos con la condición de que R 2 sea -[CH2] y R 8 se encuentre ausente, R 3 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, O-arilo, O-cicloalquilo, halógeno, aminoalquilo, alquilamino, hidroxilamino, hidroxialquilo, haloalquiloxi, heteroarilo, alquiltio, S-arilo, S-cicloalquilo, arilalquilo o haloalquilo, R 4 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, R 5 es H, OR, alcoxi, O-arilo, alquilo o arilo, R 6 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilarilo, alcoxialquilo, acilmetilo, (aciloxi)alquilo, (aciloxi)alquildiéster no simético o dialquilfosfato, R 7 es H, OH, alquilo, arilo, alcoxi, O-arilo, cicloalquilo o O-cicloalquilo, R 8 es hidrógeno o alquilo, E es un grupo alquilo o cicloalquilo o un sistema monocíclico o policíclico sustituido o no sustituido de anillos que puede contener uno o más grupos X y que contiene por lo menos un anillo aromático, Y es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, alquilo, cicloalquilo, un sistema monocíclico o policíclico sustituido o no sustituido de anillos que puede contener uno o más grupos X y que contiene por lo menos un anillo aromático o: m es 0 ó 1, n es 0 ó 1, p es 0 ó 1, q es 0 ó 1, s es 0 a 2, y t es 0 a 3, con la condición de que se excluyan los compuestos siguientes: 3   compuestos en los que el anillo A contiene cinco átomos, Z 1 =Z 2 =O, y R 2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno que se encuentra unido a R 8 forman un anillo heterocíclico de 5 elementos con la condición de que R 2 sea -[CH2]5, R 8 se encuentre ausente y s sea 0, metil-éster de ácido 3-(metil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-carboxílico, ácido 3-(metil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-carboxílico, ácido 2-fenilcarbamoil-furán-3-carboxílico, ácido 2-terc-butilcarbamoil-furán-3-carboxílico, metil-éster de ácido 2-(metil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-(metil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-etilcarbamoil-tiofén-3-carboxílico, terc-butilamida de ácido 3-formil-tiofén-2-carboxílico, ácido 2-terc-butilcarbamoil-tiofén-3-carboxílico, ácido 3-isopropilcarbamoil-tiofén-2-carboxílico, ácido 3-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-tiofén-2-carboxílico, ácido 3-fenilcarbamoil-tiofén-2-carboxílico, ácido 3-terc-butilcarbamoil-tiofén-2-carboxílico, 2,5-dioxo-pirrolidín-il-éster de ácido 3-isopropilcarbamoil-tiofén-2-carboxílico, ácido 2-(2,5-dicloro-tiofén-3-ilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-(2,5-dibromo-tiofén-3-ilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-(3-trifluorometil-fenilcarbaomil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-(4-cloro-fenilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-fenilcarbamoil-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-dimetilcarbaomil-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-(1,1-dimetil-propilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-(1,1-dimetil-alilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-(1,1-dietil-prop-2-inilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-[(ciano-dimetil-metil)-carbamoil]-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-(1,1-dimetil-2-metilsulfanil-etilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-(4-cloro-2-fluoro-5-prop-2-iniloxi-fenilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxicarbonilmetoxi-fenilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico, ácido 2-isopropilcarbamoil-furán-3-carboxílico, ácido 2-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-furán-3-carboxílico, 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-furán-2-N-isopropil-carboxamida, 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-furán-2-N-tercbutil-carboxamida, 4   3-(2-metil-4-[2,2,3,3-tetrafluorogropoxil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N'-isopropil-carboxamida, 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-2N-isopropil-carboxamida, 3-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-isopropil-carboxamida, 2-(2-metil-4-[2,2,3,3-tetrafluoropropil-sulfonil]-fenilcarbamoil)-tiofén-2-N-isopropil-carboxamida, 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-tercbutil-carboxamida, 3-[2-etil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-isopropil-carboxamida, 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbaomil)-N-metilpirrol-2-N'-isopropil-carboxamida, 3-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-N-metilpirrol-2-N'-isopropil-carboxamida, 3-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-furán-2-N-(1-metil-3-metoxi-propil)-carboxamida, 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-(1-metil-2-metilsulfanil-etil)-carboxamida,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (II) y sales y derivados fisiológicamente funcionales del mismo, en el que en el derivado fisiológico los grupos ácidos libres en R 1 y/o R 6 se encuentran enmascarados con un grupo éster, o en el que los grupos ácidos libres en R 1 y/o R 6 se sustituyen con un tetrazol, o en el que en R 5 se enmascara un grupo amidina con un grupo hidroxi, en el que: A es un sistema heteroaromático de anillos de 5 elementos que contiene un grupo X seleccionado de entre el grupo constituido por: S, O, N, NR 4 , SO2 y SO; D es O, S, SO2, NR 4 o CH2; Z 1 y Z 2 son independientes entre sí O, S o NR 5 ; R 1 representa independientemente H, -CO2R''; R'' representa independientemente hidrógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; R 2 es H u OR 6 , NHR 1 , NR 7 OR 7 o R 2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno que se encuentra unido a R 8 forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos con la condición de que R 2 sea -[CH2]3 y R 8 se encuentre ausente, R 3 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, O-arilo, O-cicloalquilo, halógeno, aminoalquilo, alquilamino, hidroxilamino, hidroxilalquilo, haloalquiloxi, heteorarilo, alquiltio, S-arilo, S-cicloalquilo, arilalquilo o haloalquilo; R 4 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R 5 es H, OH, alcoxi, O-arilo, alquilo o arilo; R 6 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilarilo, alcoxialquilo, acilmetilo, (aciloxi)alquilo, (aciloxi)alquildiéster no simétrico o dialquilfosfato; R 7 es H, OH, alquilo, arilo, alcoxi, O-arilo, cicloalquilo o O-cicloalquilo; R 8 es hidrógeno o alquilo; E es un grupo alquilo o cicloalquilo o un sistema monocíclico o policíclico sustituido o no sustituido de anillos que puede contener uno o más grupos X y que contiene por lo menos un anillo aromático; Y es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, alquilo, cicloalquilo, un sistema monocíclico o policíclico sustituido o no sustituido de anillos que puede contener uno o más grupos X y que contiene por lo menos un anillo aromático o 21   m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; q es 0 ó 1; s es 0 a 2; y t es 0 a 3; con la condición de que se excluyan los compuestos siguientes: los compuestos en los que el anillo A contiene cinco átomos, Z 1 =Z 2 =O, y R 2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno que se encuentra unido a R 8 forman un anillo heterocíclico de 5 elementos con la condición de que R 2 sea -[CH2]5, R 8 se encuentre ausente y s sea 0; el ácido 4-[4-(naftalín-2-il)tiazol-2-ilaminocarbonil]-furán-3-carboxílico; y el metil-éster de ácido 3-(metil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-carboxílico; el ácido 3-(metil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-carboxílico; el ácido 2-fenilcarbamoil-furán-3-carboxílico; el ácido 2-terc-butilcarbamoil-furán-3-carboxílico; el metil-éster de ácido 2-(metil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-(metil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-etilcarbamoil-tiofén-3-carboxílico; el terc-butilamida de ácido 3-formil-tiofén-2-carboxílico; el ácido 2-terc-butilcarbamoil-tiofén-3-carboxílico; el ácido 3-isopropilcarbamoil-tiofén-2-carboxílico; el ácido 3-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-tiofén-2-carboxílico; el ácido 3-fenilcarbamoil-tiofén-2-carboxílico; el ácido 3-terc-butilcarbamoil-tiofén-2-carboxílico; el 2,5-dioxo-pirrolidín-il-éster de ácido 3-isopropilcarbamoil-tiofén-2-carboxílico; el ácido 2-(2,5-dicloro-tiofén-3-ilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-(2,5-dibromo-tiofén-3-ilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-(3-trifluorometil-fenilcarbaomil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-(4-cloro-fenilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-fenilcarbamoil-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-dimetilcarbaomil-tiofén-3-carboxílico; 22   el ácido 2-(1,1-dimetil-propilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-(1,1-dimetil-alilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-(1,1-dietil-prop-2-inilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-[(ciano-dimetil-metil)-carbamoil]-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-(1,1-dimetil-2-metilsulfanil-etilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-(4-cloro-2-fluoro-5-prop-2-iniloxi-fenilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxicarbonilmetoxi-fenilcarbamoil)-tiofén-3-carboxílico; el ácido 2-isopropilcarbamoil-furán-3-carboxílico; el ácido 2-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-furán-3-carboxílico; la 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-furán-2-N-isopropil-carboxamida; la 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-furán-2-N-tercbutil-carboxamida; la 3-(2-metil-4-[2,2,3,3-tetrafluorogropoxil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N'-isopropil-carboxamida; la 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-2N-isopropil-carboxamida; la 3-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-isopropil-carboxamida; la 3-(2-metil-4-[2,2,3,3-tetrafluoropropil-sulfonil]-fenilcarbamoil)-tiofén-2-N-isopropil-carboxamida; la 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-tercbutil-carboxamida; la 3-[2-etil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-isopropil-carboxamida; la 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbaomil)-N-metilpirrol-2-N'-isopropil-carboxamida; la 3-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-N-metilpirrol-2-N'-isopropil-carboxamida; la 3-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-furán-2-N-(1-metil-3-metoxi-propil)-carboxamida; la 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-(1-metil-2-metilsulfanil-etil)-carboxamida; la 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-(1-metil-2-metilsulfoxi-etil)-carboxamida; la 3-[2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil]-tiofén-2-N-(1-metil-2-etilsulfoxi-etil)-carboxamida; la 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-(1-metil-2-etilsulfanil-etil)-carboxamida; la 3-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-(1-metil-2-etilsulfanil-etil)-carboxamida; la 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-(1-metil-2-etilsulfoxi-etil)-carboxamida; la 3-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-(1-metil-2-acetilcarbamoil-etil)-carboxamida; la 3-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-(1-metil-2-acetilcarbamoil-etil)-carboxamida; la 3-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-2-N-(1-metil-3-metoxi-propil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-trifluorometil-fenil-carbamoil)-furán-3-N-isopropil-carboxamida; la 2-(2-metil-4-[1,1,2,2-tetrafluoroetoxi]-fenil-carbamoil)-furán-3-N-isopropil-carboxamida; la 2-(2-metil-4-[2,2,3,3-tetrafluoropropoxi]-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-isopropil-carboxamida; la 2-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-isopropil-carboxamida; 23   la 2-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-isopropil-carboxamida; la 2-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-isopropil-carboxamida; la 2-(2-cloro-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-isopropil-carboxamida; la 2-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-N-metilpirrol-3-N'-isopropil-carboxamida; la 2-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1-metil-2-metilsulfanil-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1-metil-2-metilsulfoxi-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1-metil-2-metilsulfanil-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1-metil-2-etilsulfoxi-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1-metil-2-etilsulfanil-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1,1-dimetil-2-etilsulfanil-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1,1-dimetil-2-etil-aulfoxi-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1-metil-N'-acetilcarbamil-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1-metil-N'-acetilcarbamil-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1,1-dimetil-N'-acetilcarbamil-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1,1-dimetil-N'-acetilcarbamil-etil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-pentafluoroetil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1-metil-3-metoxi-propil)-carboxamida; la 2-(2-metil-4-heptafluoroisopropil-fenil-carbamoil)-tiofén-3-N-(1-metil-3-metoxi-propil)-carboxamida; el ácido 2-3-[2-metil-metacrilato]-4-cloro-fenil-carbamoil)-tiofén-3-carboxílico; y el ácido 2-isopropil-carbamoil-tiofén-3-carboxílico. 2. Compuesto de fórmula general (II) y sales y derivados fisiológicamente funcionales del mismo, para la utilización como un medicamento, en el que en el derivado fisiológico, los grupos ácidos libres en R 1 y/o R 6 se enmascaran con un grupo éster, o en el que los grupos ácidos libres en R 1 y/o R 6 se sustituyen con un tetrazol, o en el que en R 5 se enmascara un grupo amidina con un grupo hidroxi, en el que: A es un sistema heteroaromático de anillos de 5 elementos que contiene un gurpo X seleccionado de entre el grupo constituido por: S, O, N, NR 4 , SO2 y SO; D es O, S, SO2, NR 4 o CH2; Z 1 y Z 2 son independientes entre sí O, S o NR 5 ; 24   R 1 representa independientemente H, -CO2R'', -OH; R'' representa independientemente hidrógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo, R 2 es H u OR 6 , NHR 7 , NR 7 OR 7 o R 2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno que se encuentra unido a R 8 forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos con la condición de que R 1 sea -[CH2]5 y R 8 se encuentre ausente; R 3 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, O-arilo, O-cicloalquilo, halógeno, aminoalquilo, alquilamino, hidroxilamino, hidroxilalquilo, haloalquiloxi, heteorarilo, alquiltio, S-arilo, S-cicloalquilo, arilalquilo o haloalquilo; R 4 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R 5 es H, OH, alcoxi, O-arilo, alquilo o arilo; R 6 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilarilo, alcoxialquilo, acilmetilo, (aciloxi)alquilo, (aciloxi)alquildiéster no simétrico o dialquilfosfato; R 7 es H, OH, alquilo, arilo, alcoxi, O-arilo, cicloalquilo o O-cicloalquilo; R 8 es hidrógeno o alquilo, E es un grupo alquilo o cicloalquilo o un sistema monocíclico o policíclico sustituido o no sustituido de anillos que puede contener uno o más grupos X y que contiene por lo menos un anillo aromático; Y es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, alquilo, cicloalquilo, un sistema monocíclico o policíclico sustituido o no sustituido de anillos que puede contener uno o más grupos X y que contiene por lo menos un anillo aromático o m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; q es 0 ó 1; s es 0 a 2; y t es 0 a 3; con la condición de que se excluyan los compuestos siguientes: los compuestos en los que el anillo A contiene cinco átomos, Z 1 =Z 2 =O, y R 2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno que se encuentra unido a R 8 forman un anillo heterocíclico de 5 elementos con la condición de que R 2 sea -[CH2]5, R 8 se encuentre ausente y s sea 0, el ácido 4-[4-(naftalín-2-il)tiazol-2-ilaminocarbonil]-furán-3-carboxílico. 3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 2 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o de un derivado fisiológicamente funcional, en la que en el derivado fisiológico, los grupos ácidos libres en R 1 y/o R 6 se encuentran enmascarados con un grupo éster, o en la que los grupos ácidos libres en R 1 y/o R 6 se sustituyen con un tetrazol, o en la que en R 5 , se enmascara un grupo amidina con un grupo hidroxi, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 4. Compuesto según la reivindicación 2 para la utilización en el tratamiento de enfermedades o indicaciones seleccionadas de entre el grupo constituido por reumatismo, trastornos inmunológicos agudos, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades causadas por la proliferación de células malignas, enfermedades inflamatorias,   enfermedades que son causadas por infestaciones protozoarias en humanos y animales, enfermedades que son causadas por infecciones víricas y Pneumocystis carinii, fibrosis, uveítis, rinitis, asma y artropatía. 5. Utilización de un compuesto según la reivindicación 2 o un derivado fisiológicamente funcional en la que en el derivado fisiológico, los grupos ácidos libres en R 1 y/o en R 6 se encuentran enmascarados con un grupo éster, o en la que los grupos ácidos libres en R 1 y/o en R 6 se encuentran sustituidos con un tetrazol, o en el que en R 5 un grupo amidina se encuentra enmascarado con un grupo hidroxi, o una sal farmacológicamente tolerable del mismo en la preparación de un medicamento para la utilización en el tratamiento de una enfermedad o una indicación terapéutica en la que la inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa resulta beneficiosa. 6. Compuesto de fórmula general (II) y sales y derivados fisiológicamente funcionales del mismo, en el que en el derivado fisiológico, los grupos ácidos libres en R 1 y/o R 6 se encuentran enmascarados con un grupo éster, o en el que los grupos ácidos libres en R 1 y/o en R 6 se encuentran sustituidos con un tetrazol, o en el que en R 5 un grupo amidina se encuentra enmascarado con un grupo hidroxi, en el que A es un sistema heteroaromático de anillos de 5 elementos que contiene uno o más grupos X seleccionados de entre el grupo constituido por S, O, N, NR 4 , SO2 y SO, D es O, S, SO2, NR 4 o CH2; Z 1 y Z 2 son independientes entre sí O, S o NR 5 ; R 1 representa independientemente H, halógeno, haloalquilo, haloaliloxi, -CO2R'', -SO3H, -OH, -CONR 4 R'', -CR''O, -SO1-NR*R'', -NO2, -SO2-R'', -SO-R*, -CN3, alcoxi, alquiltio, arilo, -NR''-CO2-R', NR''-CO-*, -NR''-SO2-R'1-C-CO-R*3, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R'', cicloalquilo, alquilamino, hidroxialquilamino, -SH, heteroarilo o alquilo; R* representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alcoxi, -OH3-SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R' representa independientemente H, -CO2R'', -CONHR'', -CR''O, -SO2NR'', -NR''-CO-haloalquilo, -NO2, -NR''-SO2haloalquilo, -NR''-SO2-alquilo, -SO2-alquilo, -NR''-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; R'' representa independientemente hidrógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; R 2 es H o OR 6 , NHR 7 , NR 7 OR 7 o R 2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno que se encuentra unido a R 8 forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos con la condición de que R 3 sea -[CH2]5 y R 8 se encuentre ausente; R 3 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, O-arilo, O-cicloalquilo, halógeno, aminoalquilo, alquilamino, hidroxilamino, hidroxilalquilo, haloalquiloxi, heteorarilo, alquiltio, S-arilo, S-cicloalquilo, arilalquilo o haloalquilo; R 4 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R 5 es H, OH, alcoxi, O-arilo, alquilo o arilo; R 6 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilarilo, alcoxialquilo, acilmetilo, (aciloxi)alquilo, (aciloxi)alquildiéster no simétrico o dialquilfosfato; R 7 es H, OH, alquilo, arilo, alcoxi, O-arilo, cicloalquilo o O-cicloalquilo; R 8 es hidrógeno o alquilo; 26 E es un grupo alquilo o cicloalquilo o un sistema monocíclico o policíclico sustituido o no sustituido de anillos que puede contener uno o más grupos X y que contiene por lo menos un anillo aromático; Y es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, alquilo, cicloalquilo, un sistema monocíclico o policíclico sustituido o no sustituido de anillos que puede contener uno o más grupos X y que contiene por lo menos un anillo aromático o m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; q es 0 ó 1; s es 0 a 2; y t es 0 a 3; con la condición de que se excluyan los compuestos siguientes: los compuestos en los que el anillo A contiene cinco átomos, Z 1 =Z 2 =O, y R 2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno que se encuentra unido a R 8 forman un anillo heterocíclico de 5 elementos con la condición de que R 2 sea -[CH2]5, R 8 se encuentre ausente y s sea 0; los compuestos en los que el anillo A contiene tres átomos de carbono y dos átomos de nitrógeno, Z 1 =Z 2 =O, y R 2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno que se encuentra unido a R 8 forman un anillo heterocíclico de 5 elementos con la condición de que R 2 sea -[CH2]5, R 8 se encuentre ausente y s sea 0; el ácido 4-[4-(naftalín-2-il)tiazol-2-ilaminocarbonil]-furán-3-carboxílico; y el ácido 5-[4-(naftalín-2-il)tiazol-2-ilaminocarbonil]-2H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico; para la utilización en el tratamiento de enfermedades o indicaciones seleccionadas de entre el grupo constituido por reumatismo, trastornos inmunológicos agudos, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades causadas por la proliferación de células malignas, enfermedades inflamatorias, enfermedades que son causadas por las infestaciones protozoarias en humanos y animales, enfermedades que son causadas por Pneumacystis carinii, fibrosis, uveítis, rinitis, asma y artropatía. 7. Utilización de un compuesto según la reivindicación 6, para la inhibición in vitro de DHODH. 8. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, pudiéndose obtener unos derivados heteroaromáticos monoamida de ácido 2,3-dicarboxílico de 5 elementos mediante la reacción de un derivado bifenilo y un cloruro de 2'-carbonilo heteoraromático en presencia de trietilamina bajo una atmósfera inerte a temperaturas levemente elevadas, seguido por el tratamiento de la amida resultante con butil-litio a -78ºC y la adición posterior de dióxido de carbono sólido, seguido por el calentamiento lento hasta la temperatura ambiente, o   pudiéndose obtener unos derivados heteroaromáticos monoamida de ácido 3,4-carboxílico de 5 elementos mediante reacción de un ácido tiofén-3,4-dicarboxílico o ácido furán-3,4-dicarboxílico con anhídrido de ácido acético líquido a temperaturas elevadas, el aislamiento del anhídrido deseado y la adición posterior del derivado de bifenilamina y la reacción a temperaturas levemente elevadas. 27