NUEVOS COMPUESTOS COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS, INMUNOMODULADORES Y ANTIPROLIFERATIVOS.

Compuesto de la fórmula general (I) y sus sales,

Nuevos compuestos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que se pueden usar como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos. En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso para el tratamiento y prevención de enfermedades, en particular a su uso en enfermedades en las que es una ventaja la inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH).

La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad que es bastante común especialmente entre personas ancianas. Su tratamiento con medicaciones habituales, tales como por ejemplo agentes antiinflamatorios no esteroideos, no es satisfactorio. En vista del envejecimiento creciente de la población, especialmente en los países occidentales desarrollados o en Japón, se requiere urgentemente el desarrollo de nuevas medicaciones para el tratamiento de RA.

Los documentos WO 99/38846 y EP 0.646.578 describen compuestos que se afirma que son útiles para el tratamiento de RA.

Recientemente se ha comercializado por la compañía Aventis con el nombre comercial ARAVA [documentos EP 780128, WO 97/34600] un medicamento contra la artritis reumatoide con un nuevo mecanismo de acción, leflunomida. Leflunomida tiene propiedades inmunomoduladoras así como también antiinflamatorias [documentos EP 217206, DE 2524929]. El mecanismo de acción se basa en la inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), una enzima de la biosíntesis de pirimidinas.

En el organismo, DHODH cataliza la síntesis de pirimidinas, que son necesarias para el crecimiento celular. Una inhibición de DHODH inhibe el crecimiento de células que proliferan (patológicamente) rápido, mientras que las células que crecen a velocidad normal pueden obtener sus bases pirimidínicas requeridas a partir del ciclo metabólico normal. Los tipos más importantes de células para la respuesta inmunitaria, los linfocitos, usan exclusivamente la síntesis de pirimidinas para su crecimiento, y reaccionan de forma particularmente sensible a la inhibición por DHODH. Las sustancias que inhiben el crecimiento de linfocitos son medicamentos importantes para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

La leflunomida (ARAVA) que inhibe DHODH es el primer medicamento de esta clase de compuestos (leflunomidas) para el tratamiento de artritis reumatoide. El documento WO 99/45926 es una referencia adicional que describe compuestos que actúan como inhibidores de DHODH.

El documento JP-A-50-121428 describe monoamidas de ácidos N-sustituidos-ciclopenten-1,2-dicarboxílicos como herbicidas, y su síntesis. Por ejemplo, la monoamida del ácido N-(4-clorofenil)-1-ciclopenten-1,2-dicarboxílico se produce haciendo reaccionar anhídrido 1-ciclopenten-1,2-dicarboxílico con 4-cloroanilina.

De Julian-Ortiz (J. Med. Chem. 1999, 42, 3308-3314) describe ciertos compuestos potenciales contra el herpes, con restos de ácidos ciclopentenoicos.

El documento DE 33 46 814 A1 describe ciertos derivados amídicos de ácidos carbónicos para el tratamiento, prevención y alivio de enfermedades relacionadas con disfunciones cerebrales y síntomas provocados por ellas.

En el Journal of Med. Chemistry, 1999, Vol. 42, páginas 3308-3314, se describen síntesis combinatorias virtuales y examen computacional de nuevos compuestos potenciales contra el herpes. En la Tabla 3, en la página 3313, se presentan resultados experimentales con relación a IC₅₀ y a la citotoxicidad para ácido 2-{2,3-difluorofenilcarbamoil)-1-ciclopenten-1-carboxílico, ácido 2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-1-ciclopenten-1-carboxílico y ácido 2-(2,3,4-trifluorofenilcarbamoil)-1-ciclopenten-1-carboxílico.

Los documentos DE 3346814 y US 4661630 describen amidas de ácidos carboxílicos. Estos compuestos son útiles para enfermedades acompañadas de disfunción cerebral, y también tienen actividades antiulcerosas, antiasmáticas, antiinflamatorias e hipocolesterolémicas.

En los documentos EP 0097056, JP 55157547, DE 2851379 y DB 2921002 se describen derivados del ácido tetrahidroftalámico.

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar agentes eficaces alternativos que se puedan usar para el tratamiento de enfermedades que requieran la inhibición de DHODH.

En consecuencia, se encontró una nueva clase de compuestos con un efecto inhibidor sobre DHODH, en particular DHODH humana.

Una forma de realización de la invención es un compuesto de la fórmula general (I) y sus sales,

en la que

Z¹ y Z² son, independientemente entre sí, O, S, o NR⁵;

y en la que

alquilo representa un grupo alquilo saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R';

R''

 

---

Reivindicaciones:

1. Compuesto de la fórmula general (I) y sus sales,

en la que

quadA es un sistema anular no aromático que contiene cinco átomos de carbono, en el que el sistema anular comprende por lo menos un doble enlace, y en el que uno o más de los átomos de carbono en el anillo se pueden sustituir por un grupo X, en el que X se selecciona del grupo que consiste en S, O, N, NR⁴, SO o SO₂, y en el que uno o más de los átomos de carbono del anillo pueden poseer un sustituyente R¹; quadD es O, S, SO₂, NR⁴, o CH₂; quadZ¹ y Z² son, independientemente entre sí, O, S, o NR⁵; quadR¹ es independientemente H, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi o alquilo; quadR² es H, OR⁶, o NHR⁷; quadR³ es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, O-arilo, O-cicloalquilo, halógeno, aminoalquilo, alquilamino, hidroxilamino, hidroxilalquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, heteroarilo, alquiltio, S-arilo, o S-cicloalquilo; quadR⁴ es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; quadR⁵ es H, OH, alcoxi, O-arilo, alquilo, o arilo; quadR⁶ es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquilarilo, alcoxialquilo, acilmetilo, (aciloxi)alquilo, diéster (aciloxi)alquílico no simétrico, o fosfato de dialquilo; quadR⁷ es H, alquilo, arilo, alcoxi, O-arilo, cicloalquilo, u O-cicloalquilo; quadR⁸ es hidrógeno o alquilo; quadE es un grupo alquilo o cicloalquilo o un sistema anular monocíclico o policíclico, sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más grupos X, y que contiene por lo menos un anillo aromático; quadY es cicloalquilo, un sistema anular monocíclico o policíclico, sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más grupos X, y que contiene por lo menos un anillo aromático, o
quadm es 0 ó 1; quadm es 0 ó 1; quadp es 0 ó 1; quadr es 0 ó 1; y quadq es 0 a 10; quady en la que quadalquilo representa un grupo alquilo saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R'; R' es independientemente H, -NO₂, -CO₂R'', -CONHR'', -CR''O, -SO₂NR'', -NR''CO-haloalquilo, -NR''-SO₂-haloalquilo, -NR''-SO₂-alquilo, -SO₂-alquilo, -NR''-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo;
R'' es independientemente hidrógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo;
un grupo cicloalquilo representa un sistema anular no aromático que contiene 3 a 8 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo X, siendo X como se define anteriormente;
un grupo alcoxi representa un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo alquiltio representa un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo hidroxialquilo representa un grupo HO-alquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo haloalquilo representa un grupo alquilo que está sustituido con uno a cinco, preferentemente tres, átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo haloalquiloxi representa un grupo alcoxi que está sustituido con uno a cinco, preferentemente tres, átomos de halógeno, siendo el grupo alcoxi como se define anteriormente;
un grupo hidroxialquilamino representa un grupo (HO-alquil)₂-N- o un grupo HO-alquil-NH-, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo alquilamino representa un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo aminoalquilo representa un grupo H₂N-alquilo, monoalquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo;
un grupo arilo representa un grupo aromático que tiene 5 a 15 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R', en el que R' es como se define anteriormente;
un grupo arilalquilo representa un grupo alquilo que está sustituido con uno a tres grupos arilo, siendo el grupo alquilo y arilo como se define anteriormente;
un grupo heteroarilo representa un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N, S, que puede estar condensado con otro anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R', en el que R' es como se define anteriormente;
con la condición de que, cuando el anillo A sea un carbociclo no sustituido que contiene cinco átomos de carbono y un doble enlace entre los sustituyentes CZ¹ y CZ², en los que Z¹ = Z² = O, y R² = OH, y r =1, se excluyan los siguientes compuestos:
q = 0; Y = fenilo; E = fenileno;
q = 1; m = 1; n = 1; R³ = H; E = fenileno; Y = arilo, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; D = O, S.

2. Compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula general (I) y sus sales, en el que

quadE es un grupo alquilo o cicloalquilo, o un sistema anular sustituido monocíclico o policíclico que puede contener uno o más grupos X y que contiene por lo menos un anillo aromático.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0.

4. Compuesto de la fórmula general (I) y sus sales, para uso como un medicamento,

en la que

quadA es un sistema anular no aromático, que contiene cinco átomos de carbono, en el que el sistema anular comprende por lo menos un doble enlace, y en el que uno o más de los átomos de carbono en el anillo se pueden sustituir por un grupo X, en el que X se selecciona del grupo que consiste en S, O, N, NR⁴, SO o SO₂, y en el que uno o más de los átomos de carbono del anillo pueden poseer un sustituyente R¹; quadD es O, S, SO₂, NR⁴, o CH₂; quadZ¹ y Z² son, independientemente entre sí, O, S, o NR⁵; quadR¹ es independientemente H, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi o alquilo; quadR² es H, OR⁶, o NHR⁷; quadR³ es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, O-arilo, O-cicloalquilo, halógeno, aminoalquilo, alquilamino, hidroxilamino, hidroxilalquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, heteroarilo, alquiltio, S-arilo, o S-cicloalquilo; quadR⁴ es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; quadR⁵ es H, OH, alcoxi, O-arilo, alquilo, o arilo; quadR⁶ es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquilarilo, alcoxialquilo, acilmetilo, (aciloxi)alquilo, diéster (aciloxi)alquílico no simétrico, o fosfato de dialquilo; quadR⁷ es H, alquilo, arilo, alcoxi, O-arilo, cicloalquilo, o O-cicloalquilo; quadR⁸ es hidrógeno o alquilo; quadE es un grupo alquilo o cicloalquilo o un sistema anular monocíclico o policíclico, sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más grupos X, y que contiene por lo menos un anillo aromático; quadY es cicloalquilo, un sistema anular monocíclico o policíclico, sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más grupos X, y que contiene por lo menos un anillo aromático, o
quadm es 0 ó 1; quadn es 0 ó 1; quadp es 0 ó 1; quadr es 0 ó 1; y quadq es 0 a 10; quady en la que quadalquilo representa un grupo alquilo saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R'; R' es independientemente H, -NO₂, -CO₂R'', -CONHR'', -CR''O, -SO₂NR'', -NR''CO-haloalquilo, -NR''-SO₂-haloalquilo, -NR''-SO₂-alquilo, -SO₂-alquilo, -NR''-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo;
R'' es independientemente hidrógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo;
un grupo cicloalquilo representa un sistema anular no aromático que contiene 3 a 8 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo X, siendo X como se define anteriormente;
un grupo alcoxi representa un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo alquiltio representa un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo hidroxialquilo representa un grupo HO-alquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo haloalquilo representa un grupo alquilo que está sustituido con uno a cinco, preferentemente tres, átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo haloalquiloxi representa un grupo alcoxi que está sustituido con uno a cinco, preferentemente tres, átomos de halógeno, siendo el grupo alcoxi como se define anteriormente;
un grupo hidroxialquilamino representa un grupo (HO-alquil)₂-N- o un grupo HO-alquil-NH-, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo alquilamino representa un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo aminoalquilo representa un grupo H₂N-alquilo, monoalquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo, siendo el grupo alquilo como se define anteriormente;
un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo;
un grupo arilo representa un grupo aromático que tiene 5 a 15 átomos de carbono, que está * opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R', en el que R' es como se define anteriormente;
un grupo arilalquilo representa un grupo alquilo que está sustituido con uno a tres grupos arilo, siendo el grupo alquilo y arilo como se define anteriormente;
un grupo heteroarilo representa un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N, S, que puede estar condensado con otro anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R', en el que R' es como se define anteriormente.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z¹ y Z² son ambos O, y r = 1.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que r = 1, y E es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo, 2-antracenilo, 10,10-dióxido de 9H-tioxanteno, o cicloalquilo.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z¹ y Z² son ambos O, y r = 1, y E es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo, 2-antracenilo, 10,10-dióxido de 9H-tioxanteno, o cicloalquilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que E es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo, 2-antracenilo, 10,10-dióxido de 9H-tioxanteno, o cicloalquilo y r = 1, y R² es OH u OR⁶.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z¹ y Z² son ambos O, y r = 1, y E es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo, 2-antracenilo, 10,10-dióxido de 9H-tioxanteno, o cicloalquilo y R² es OH u OR⁶.

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma libre o en forma de sales farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales, junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

11. Compuesto según la reivindicación 4, y derivados fisiológicamente funcionales y sus sales farmacológicamente tolerables, para uso en el tratamiento de una enfermedad o una indicación terapéutica en la que es beneficiosa la inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que la enfermedad o indicación se selecciona del grupo que consiste en reumatismo, trastornos inmunológicos agudos, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades provocadas por proliferación de células tumorales, enfermedades inflamatorias, enfermedades que están provocadas por infestaciones de protozoos en seres humanos y animales, enfermedades que están provocadas por infecciones víricas y Pneumocystis carinii, fibrosis, uveítis, rinitis, asma o artropatía.

13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 u 11 ó 12, para la inhibición in vitro de DHODH.

14. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende la etapa de hacer reaccionar un anhídrido de ácido de fórmula (II)

con una amina de fórmula (III) H₂N-E-[D_m(-CNR³)_n]_q-Y o una amina de fórmula (IV)

con un ácido borónico de fórmula (V) (HO)₂B-E-[D_m(-CNR³)_n]_q-Y, o la etapa de hacer reaccionar un derivado halogenado de la fórmula (VI)

con un ácido arilborónico de fórmula general (VII).

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el anhídrido de ácido de fórmula (II) se obtiene a partir del ácido dicarboxílico correspondiente.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el ácido dicarboxílico se sintetiza vía síntesis de cianhidrina.

17. Uso de un compuesto de fórmula (II) para la preparación de un compuesto tal como se define en la reivindicación 14.

18. Uso de un compuesto de fórmula (III) para la preparación de un compuesto tal como se define en la reivindicación 14.

 

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