Un compuesto de fórmula I:

en la que la estereoquímica mostrada en la fórmula I en el carbono unido a R2 y en el carbono espirocíclico es la estereoquímica absoluta;

B es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en la que B está opcionalmente sustituido con de cero a tres grupos R4;

Z es (CH2)n-Op-(CH2)q o un resto cicloalquileno, con la condición de que cuando Z es (CH2)n-Op-(CH2)q, el metileno terminal de la cadena (CH2)n está unido al nitrógeno del anillo piperidinilo;

A es independientemente arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en el que dicho grupo arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R1;

cada R1 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, SO2NHR9, CON(R8)2, N(R8)COR8, SO2N(R8)2, N(R8)SO2R8, COR8, SO2R8, cicloalquilo-(CH2)r, heterocicloalquilo-(CH2)t, arilo-(CH2)t, heteroarilo-(CH2)t, (CH2)t-N(R9)2 o (CH2)t-OR6 en el que cada R1 alquilo, cicloalquilo-(CH2)t, heterocicloalquilo-(CH2)t, arilo-(CH2)t o heteroarilo-(CH2)t está opcionalmente sustituido de forma independiente con ciano, alquilo, halógeno u OR6;

R2 es alquilo, cicloalquilo o alquenilo en el que dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo o ciano;

R3A y R3B son cada uno independientemente hidrógeno, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido con R1; o R3A y R3B junto con el carbono al que están unidos forman un C=O, C=NR8, un resto cicloalquileno o un resto heterocicloalquileno;

cada R4 es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, halo, O-alquilo, O-cicloalquilo, SO2R8, N(R8)2, COR8, CON(R8)2, alquilo, cicloalquilo-(CH2)t, heterocicloalquilo-(CH2)t, arilo-(CH2)t o heteroarilo-(CH2)t, en el que dicho R4 alquilo, cicloalquilo-(CH2)t, heterocicloalquilo-(CH2)t, arilo-(CH2)t o heteroarilo-(CH2)t está opcionalmente sustituido con R1; cada R5 es independientemente, hidrógeno alquilo, alquenilo, cicloalquilo-(CH2)t, heterocicloalquilo-(CH2), arilo-(CH2)t o heteroarilo-(CH2)t, en el que dicho sustituyente R5 alquilo, alquenilo, cicloalquilo-(CH2)t, heterocicloalquilo-(CH2)t, arilo-(CH2)t o heteroarilo-(CH2)t está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, SO2R8-NR8COR8, -CON(R8)2, COOR8, -C(O)R8, -CN o N(R8)2, en el que dichos sustituyentes arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, alquilo, hidroxilo u -O-alquilo;

cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo-(CH2)t, heterocicloalquilo-(CH2)t, arilo-(CH2)t o heteroarilo-(CH2)t en el que dicho cicloalquilo-(CH2)t, heterocicloalquilo-(CH2)t, arilo-(CH2)t o heteroarilo-(CH2)t está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; cada R7 es independientemente alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo-(CH2)t, heterocicloalquilo-(CH2)t, arilo-(CH2)t o heteroarilo-(CH2)t; cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo-(CH2)t, heterocicloalquilo-(CH2)t, arilo-(CH2)t o heteroarilo-(CH2)t, en el que dichos cicloalquilo-(CH2)t, heterocicloalquilo-(CH2)t, arilo-(CH2)t o heteroarilo-(CH2)t están opcionalmente sustituidos con alquilo, halo o ciano; R9 es hidrógeno o alquilo; n es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3;

p es un número entero seleccionado de entre 0 y 1, con la condición de que si p es 1, entonces n es 2 o 3; q es un número entero seleccionado de entre 0 y 1, con la condición de que si p es 0, entonces q es 0; t es un número entero seleccionado de forma independiente de entre 0, 1, 2 y 3; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Nueva clase de espiropiperidinas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos en mamíferos, incluyendo seres humanos. La presente invención se refiere también a la inhibición, en mamíferos, incluyendo seres humanos, de la producción de péptidos beta-A que pueden contribuir a la formación de los depósitos neurológicos de proteína amiloide. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de espiropiperidina útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, relacionados con la producción de péptido beta-A.

Antecedentes de la invención

La demencia es el resultado de una amplia variedad de procesos patológicos distintivos. Los procesos patológicos más comunes que provocan demencia son la enfermedad de Alzheimer (EA) , angiopatía amiloide cerebral (AAC) y enfermedades mediadas por priones (véase, p. ej., Haan y col. Clin. Neuro. Neurosurg. 1990, 92 (4) : 305-310; Glenner y col., J. Neurol. Sci. 1989, 94: 1-28) . La EA afecta casi a la mitad de las personas que superan los 85 años de edad, el sector de crecimiento más rápido de la población de Estados Unidos. Así, se espera que el número de pacientes de EA en Estados Unidos se incremente desde aproximadamente 4 millones hasta aproximadamente 14 millones para mediados del próximo siglo.

El tratamiento de EA normalmente es el apoyo proporcionado por los cuidados de un miembro de la familia. Se ha demostrado que los ejercicios de estimulación regular de la memoria ralentizan la pérdida de memoria, pero no la detienen. Unos pocos fármacos, por ejemplo, Aricept™, proporcionan tratamiento de la EA.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológica principales en el cerebro: ovillos neurofibrilares y placas de beta amiloide (o neuríticas) , compuestas principalmente de un agregado de un fragmento peptídico conocido como beta-A (también a veces designado beta A4) . Los individuos con EA presentan depósitos característicos de beta-amiloide en el cerebro (placas de beta amiloide) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta amiloide) , así como ovillos neurofibrilares. Los ovillos neurofibrilares no se producen sólo en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros trastornos inductores de demencia. En las autopsias suelen encontrarse grandes cantidades de estas lesiones en zonas del cerebro humano importantes para la memoria y la cognición. Pequeñas cantidades de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida se encuentran en los cerebros de la mayoría de los seres humanos ancianos que no tienen EA clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también son características de los cerebros de individuos con trisomía 21 (síndrome de Down) , hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis holandesa (HCHWA-S) y otros trastornos neurodegenerativos.

Las placas de beta-amiloide están compuestas principalmente de péptido beta amiloide. Varias líneas de resultados indican que el depósito cerebral progresivo de péptido beta-amiloide (beta-A) desempeña un papel primordial en la patogénesis de la EA y puede preceder a síntomas cognitivos en años o décadas. Véase, por ejemplo, Selkoe, 1991, Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de beta-A a partir de células neuronales crecidas en cultivo y la presencia de beta-A en líquido cefalorraquídeo (LCR) tanto de individuos normales como de pacientes de EA. Véase, por ejemplo, Seubert y col., 1992, Nature 359:325-327. Se ha propuesto que el péptido beta-A se acumula como consecuencia del procesamiento del PPA por la beta-secretasa, por lo que la inhibición de la actividad de esta enzima es deseable para el tratamiento de la EA. Se cree que el procesamiento in vivo del PPA en el sitio de escisión de la beta-secretasa es una etapa limitante de la velocidad de la producción de beta-A y, por tanto, es un objetivo terapéutico para el tratamiento de la EA. Véase, por ejemplo, Sabbagh, M., y col., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-

19.

Los ratones inactivados en la enzima de escisión del PPA en el sitio beta 1 (BACE1) no pueden producir beta-A y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobreexpresan PPA, la progenie muestra cantidades reducidas de beta A en extractos de cerebro en comparación con los animales de control (Luo y col., 2001, Nature Neuroscience 4:231-232) . Esta prueba respalda adicionalmente la propuesta de que la inhibición de actividad beta-secretasa y la reducción de beta-A en el cerebro proporciona un procedimiento terapéutico para el tratamiento de EA y otros trastornos beta amiloides.

Actualmente no existen tratamientos eficaces para detener, evitar o revertir la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer y/o evitarla en primera instancia.

Los compuestos que son inhibidores eficaces de la beta-secretasa, que inhiben la escisión del PPA mediada por beta-secretasa, que son inhibidores eficaces de la producción de beta A y/o son eficaces para reducir los depósitos o placas de beta amiloide, son necesarios para el tratamiento y prevención de enfermedades caracterizadas por depósitos o placas de beta amiloide, tales como la EA.

Sumario de la invención

La invención se refiere a un compuesto, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura de la fórmula I:

en la que la estereoquímica mostrada en la fórmula I en el carbono unido a R2 y en el carbono espirocíclico es la estereoquímica absoluta; B es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en la que B está opcionalmente sustituido con de cero a tres grupos R4;

Z es (CH2) n-Op- (CH2) q o un resto cicloalquileno, con la condición de que cuando Z es (CH2) n-Op- (CH2) q, el metileno 10 terminal de la cadena (CH2) n está unido al nitrógeno del anillo piperidinilo;

A es independientemente arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en el que dicho grupo arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R1;

cada R1 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, SO2NHR9, CON (R8) 2, N (R8) COR8, SO2N (R8) 2, N (R8) SO2R8, COR8, SO2R8, cicloalquilo- (CH2) , heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t, heteroarilo- (CH2) t, (CH2) t-N (R8) 2 o (CH2) t-OR6

en el que cada R1 alquilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t está opcionalmente sustituido de forma independiente con ciano, alquilo, halógeno u OR6;

R2 es alquilo, cicloalquilo o alquenilo en el que dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo o ciano;

R3A yR3B son cada uno independientemente hidrógeno, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido con R1; o R3A y R3B junto con el carbono al que están unidos forman un C=O, C=NR8, un resto cicloalquileno o un resto heterocicloalquileno;

cada R4 es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, halo, O-alquilo, O-cicloalquilo, SO2R8, N (R8) 2, COR8, CON (R8) 2, alquilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t, en el que dicho R4 alquilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t está opcionalmente sustituido con R1;

cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t, en el que dicho sustituyente R5 alquilo, alquenilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, SO2R8, -NR8COR8, -CON (R8) 2, COOR8, -C (O) R8, -CN o N (R8) 2, en el que dicho sustituyente arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alquilo, hidroxilo u -O-alquilo;

cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t, en el que dicho cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo-... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que la estereoquímica mostrada en la fórmula I en el carbono unido a R2 y en el carbono espirocíclico es la 5 estereoquímica absoluta; B es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en la que B está opcionalmente sustituido con de cero a tres grupos R4;

Z es (CH2) n-Op- (CH2) q o un resto cicloalquileno, con la condición de que cuando Z es (CH2) n-Op- (CH2) q, el metileno terminal de la cadena (CH2) n está unido al nitrógeno del anillo piperidinilo;

A es independientemente arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en el que dicho grupo arilo, cicloalquilo, 10 heterocicloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R1;

cada R1 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, SO2NHR9, CON (R8) 2, N (R8) COR8, SO2N (R8) 2, N (R8) SO2R8, COR8, SO2R8, cicloalquilo- (CH2) r, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t, heteroarilo- (CH2) t, (CH2) t-N (R9) 2 o (CH2) t-OR6 en el que cada R1 alquilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t está opcionalmente sustituido de forma independiente con ciano, alquilo, halógeno u OR6;

R2 es alquilo, cicloalquilo o alquenilo en el que dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo o ciano;

R3A y R3B son cada uno independientemente hidrógeno, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido con R1; o R3A y R3B junto con el carbono al que están unidos forman un C=O, C=NR8, un resto cicloalquileno o un resto heterocicloalquileno;

cada R4 es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, halo, O-alquilo, O-cicloalquilo, SO2R8, N (R8) 2, COR8, CON (R8) 2, alquilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t, en el que dicho R4 alquilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t está opcionalmente sustituido con R1; cada R5 es independientemente, hidrógeno alquilo, alquenilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) , arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t, en el que dicho sustituyente R5 alquilo, alquenilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, SO2R8-NR8COR8, -CON (R8) 2, COOR8, -C (O) R8, -CN o N (R8) 2, en el que dichos sustituyentes arilo, alquilo, cicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, alquilo, hidroxilo u -O-alquilo;

cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t en el que dicho cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; cada R7 es independientemente alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t;

cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t, en el que dichos cicloalquilo- (CH2) t, heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t están 35 opcionalmente sustituidos con alquilo, halo o ciano; R9 es hidrógeno o alquilo; n es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3;

p es un número entero seleccionado de entre 0 y 1, con la condición de que si p es 1, entonces n es 2 o 3;

q es un número entero seleccionado de entre 0 y 1, con la condición de que si p es 0, entonces q es 0; t es un número entero seleccionado de forma independiente de entre 0, 1, 2 y 3; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y A está opcionalmente sustituido con un sustituyente R1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y A está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes R1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que A es arilo y está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes R1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que A es heteroarilo y está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes R1.

6. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R1 es independientemente alquilo, halógeno, ciano, -N (R8COR8, -COR8, -cicloalquilo- (CH2) t, - heterocicloalquilo- (CH2) t, -arilo- (CH2) t, -heteroarilo- (CH2) t, - (CH2) t- (R8) 2 o - (CH2) t-OR6, en el que cada R1 alquilo, - cicloalquilo- (CH2) t, -heterocicloalquilo- (CH2) t, arilo- (CH2) t o heteroarilo- (CH2) t está opcionalmente sustituido de forma independiente con ciano, alquilo, halógeno u -OR6.

7. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que B es arilo y está sustituido con un sólo sustituyente R4 y R4 es halógeno.

8. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es (CH2) n-Op- (CH2) q y p es 0.

9. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R2 es alquilo.

10. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R3A y R3B son cada uno hidrógeno.

11. Un compuesto de acuerdo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo

12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, del grupo que consiste en: 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -8- (3-isopropoxibencil) -7-metil-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4, 6]decano; 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -8- (3-isopropoxibencil) -7-metil-3- (piridin-2-ilmetil) -2-tia-1, 3, 8-

triazaespiro[4.5] decano; 5-{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2'-metil-bifenil-2-ol; 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -7-metil-8-[3- (4-metilpiridin-3-il) -bencil) -2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5] decano; 2-cloro-4{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -7-metil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-fenol; 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -7-metil-8-[ (2'-metilbifenil-3-il) metil) -2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5] decano; 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -8-[ (2'-clorobifenil-3-il) metil]-1- (3-fluorofenil) -7-metil-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5] decano; 2-etoxi-4{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -7-metil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4, 5]dec-8-il]metil}-fenol; 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -8-[ (2'-etilbifenil-3-il) metil]-1- (3-fluorofenil) -7-metil-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5] decano; 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -7-metil-8-[3-{[ (1R) -metilpropil]oxi}bencil) -2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]

decano; 4-{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 30, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2-isopropoxifenol; 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-8-[ (2'-metilbifenil-3-il) metil) -2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5] decano; 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -8-{[4- (ciclopropilmetil) -1, 3-tiazol-5-il]metil}-1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2-tia-1, 3, 8-triaza-

espiro[4.5] decano;

2, 2-dióxido de (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -8-[ (4-isobutil-1, 3-tiazol-5-il) metil) -3, 7-dimetil-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5] decano; 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -8-{[4- (ciclobutilmetil) -1, 3-tiazol-5-il]metil}-1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2-tia-1, 3, 8-

triazaespiro[4.5] decano;

2, 2-dióxido de (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-8-{3-[ (2-metil-1, 3-benzoxazol-6-il) oxi]bencil}-2-tia-1, 3, 8-triaza-

espiro[4.5] decano; 2, 2-dióxido de (5R, 7S) -8-[ (3-etil-1H-indazol-5-il) metil]-1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5] decano;

2, 2-dióxido de (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-8-{[3 (trifluorometil) -1H-indazol-5-il]metil}-2-tia-1, 3, 8- triazaespiro[4.5] decano; 2'-etil-5-{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-bifenil-2-ol;

2'-fluoro-5-{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-bifenil-2-ol; 5'-fluoro-5-{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2'- metilbifenol-2-ol;

4'-fluoro-5-{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2'- metilbifenol-2-ol;

2'-cloro-5-{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-bifenil-2-ol; 6-{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-4-isopropoxipiridin-3- ol;

2. ciclopentil-4{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}fenol; 4-{[ (5R, 7S) -1- (3-fluorofenil) -3, 7-dimetil-2, 2-dióxido-2-tia-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]metil}-2-iso-butilfenol; 2-ciclohexil-4{