N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas y uso terapéutico de las mismas.

Un compuesto de fórmula (I) :

en el que

R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidrógeno,

alquilo (C1-C4) o CF3;

R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, n-hexilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y tiofen-2-ilmetilo;

donde dichos R4 y R5 están opcionalmente sustituidos una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno o CN; con la condición de que R4 y R5 no sean simultáneamente 1 hidrógeno; o

R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 1,3-dihidro-isoindolilo, donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, fenilo, N-acetilo y N-acetil-metilamino; o

una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiómero o diastereómero del mismo

N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas y uso terapeutico de las mismas ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Campo de la Invencion La presente invención se refiere a una serie de N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas. Los compuestos de esta invención son moduladores de los receptores H3 y, por lo tanto, son utiles como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevención de una diversidad de enfermedades moduladas por los receptores H3, incluyendo enfermedades asociadas con el sistema nervioso central. Ademas, la presente invención tambien describe metodos para la preparación de N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas e intermedios para ello.

Descripcion de la tecnica La histamina es una molecula mensajera ubicua liberada por los mastocitos, celulas de tipo enterocromafina y las neuronas. Las acciones fisiológicas de la histamina estan mediadas por cuatro receptores definidos farmacológicamente (H1, H2, H3 y H4) . Todos los receptores de histamina presentan siete dominios transmembrana y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteina G (GPCR) .

El receptor H1 fue el primer miembro de la familia de receptores de histamina en definirse farmacológicamente, con el desarrollo de antihistaminicos clasicos (antagonistas) , tales como difenhidramina y fexofenadina. Si bien el antagonismo de los receptores H1 del sistema inmunitario se usa comunmente para el tratamiento de reacciones alergicas, el receptor H1 tambien se expresa en diversos tejidos perifericos y en el sistema nervioso central (SNC) . En el cerebro, el receptor H1 esta implicado en el control de la vigilia, el estado de animo, el apetito y la secreción hormonal.

El receptor H2 tambien se expresa en el SNC, donde puede modular varios procesos, incluyendo las funciones cognitivas. No obstante, los antagonistas del receptor H2 se han desarrollado principalmente para mejorar ulceras gastricas, inhibiendo la secreción de acido gastrico mediada por histamina por las celulas parietales. Los antagonistas clasicos de H2 incluyen cimetidina, ranitidina y famotidina.

Debe observarse tambien que la función del receptor H4 sigue estando mal definida, pero puede implicar la regulación inmunitaria y los procesos inflamatorios.

Los receptores H3 tambien se han identificado farmacológicamente en el SNC, corazón, pulmón y est6mago. El receptor H3 difiere significativamente de otros receptores de histamina, presentando una baja homologia de secuencia (H1: 22%, H2: 21%, H4: 35%) . El receptor H3 es un autorreceptor presinaptico en las neuronas histaminergicas del cerebro y un heterorreceptor presinaptico en las neuronas que no contienen histamina en ambos sistemas nerviosos central y periferico. Ademas de la histamina, el receptor H3 tambien modula la liberación y/o sintesis de otros neurotransmisores, incluyendo acetilcolina, dopamina, norepinefrina y serotonina. Cabe destacar que la modulación presinaptica de la liberación de histamina por el receptor H3 permite una regulación significativa de los receptores H1 y H2 en el cerebro. Modulando multiples rutas de senalización de neurotransmisores, el receptor H3 puede contribuir a una diversidad de procesos fisiológicos. En realidad, un amplio numero de datos preclinicos indican que el receptor H3 desempena un papel en las funciones cognitivas, el ciclo sueno-vigilia y la homeostasis de la energia.

Los moduladores de la función de H3 pueden ser utiles en el tratamiento de la obesidad y de trastornos del sistema nervioso central (esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, deficit de la atención/trastorno de hiperactividad, enfermedad de Parkinson, depresión y epilepsia) , trastornos del sueno (narcolepsia e insomnio) , trastornos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio) , trastornos respiratorios (asma) y 45 trastornos gastrointestinales. Vease, en general, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Abr 14; 71 (8) :110313 y Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Abr; 6 (2) :77-88, 59.

Recientemente, se ha descrito que los compuestos que estan relacionados estructuralmente en cierta medida con los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH) , vease especificamente la Patente de Estados Unidos 7.223.788. Se 50 debe senalar, no obstante, que no se ha descrito la actividad de los compuestos descritos en ese documento en el sitio del receptor H3.

Por consiguiente, es un objeto de esta invención proporcionar una serie de N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas como ligandos selectivos del receptor H3 para el tratamiento de trastornos del SNC regulados por el receptor H3.

Tambien es un objeto de esta invención proporcionar procesos para la preparación de las N-fenil5 bipirrolidin ureas sustituidas descritas en la presente memoria.

Otros objetivos y un alcance mayor de la aplicación de la presente invención seran evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación.

COMPENDIO DE LA INVENCION

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula (I) son utiles como antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3. Los compuestos de fórmula I no se describen especificamente, ni se ejemplifican, ni se sugiere su actividad como antagonistas/agonistas inversos del receptor H3, en la Patente de Estados Unidos 7.223.788 que se ha mencionado anteriormente en la presente memoria. Ademas, se ha descubierto ahora sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I) son activos selectivamente sólo en los receptores H3 y exhiben baja actividad en el sitio receptor de 15 MCH-1, aspecto que resulta incluso mas evidente a partir de la descripción detallada que sigue.

Por lo tanto, de acuerdo con la practica de esta invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en el que R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre 20 hidr6geno, alquilo (C1-C4) o CF3;

R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre si entre el grupo que consiste en hidr6geno, n-hexilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y tiofen-2-ilmetilo; donde dichos R4 y R5 estan opcionalmente sustituidos una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno o CN; con la condición de que R4 y R5 no sean simultaneamente hidr6geno; o R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos forman un anillo heterociclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 1, 3-dihidro-isoindolilo, donde dicho anillo heterociclico esta opcionalmente sustituido una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, fenilo, N-acetilo y N-acetil-metilamino.

Esta invención incluye ademas diversas sales de los compuestos de fórmula (I) , incluyendo diversos enanti6meros o diastere6meros de los compuestos de fórmula (I) .

En otros aspectos de esta invención, se proporcionan tambien diversas composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de fórmula (I) , asi como tambien su uso terapeutico para aliviar diversas enfermedades mediadas total y/o parcialmente por los receptores H3.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La terminologia, tal y como se emplea en la presente memoria, tiene los siguientes significados:

Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo (C1-C6) " incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, 40 n-propilo, isopropilo y terc-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi (C1-C4) ", "tioalquilo (C1-C4) " "alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "hidroxialquilo (C1-C4) ", "alquilcarbonilo (C1-C4) ", "alcoxicarbonilo (C1C4) -alquilo (C1-C4) ", "alcoxicarbonilo (C1-C4) ", "aminoalquilo (C1-C4) ", "alquilamino (C1-C4) ", "alquilcarbamoil (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "dialquilcarbamoil (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "mono-o di

alquilamino (C1-C4) -alquilo (C 1-C4) ", "aminoalquilcarbonilo (C1-C4) ", "difenilalquilo (C1-C4) ", "fenilalquilo (C1-C4) ", "fenilcarbonilalquilo (C1-C4) " y "fenoxialquilo (C1-C4) " deben interpretarse de acuerdo con lo anterior.

Tal como se emplea en esta memoria, la expresión cicloalquilo incluye todos los radicales ciclicos conocidos. Los ejemplos representativos de "cicloalquilo" incluyen, sin ninguna limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Las expresiones derivadas,... [Seguir leyendo]

1º Un compuesto de fórmula (I) :

en el que R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidr6geno, alquilo (C1-C4) o CF3;

R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre si entre el grupo que consiste en hidr6geno, n-hexilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y tiofen-2-ilmetilo; donde dichos R4 y R5 estan opcionalmente sustituidos una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno o CN; con la condición de que R4 y R5 no sean simultaneamente hidr6geno; o R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos forman un anillo heterociclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 1, 3-dihidro-isoindolilo, donde dicho anillo heterociclico esta opcionalmente sustituido una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, fenilo, N-acetilo y N-acetil-metilamino; o una sal farmaceuticamente aceptable o un enanti6mero o diastere6mero del mismo. 2º El compuesto segun la reivindicación 1, en el que R y R2son metilo; 20 R1 es metilo o hidr6geno; R3 es hidr6geno;

R4 es hidr6geno; y R5 es fenilo o bencilo, en donde fenilo o bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de cloro o CN; o R5 se selecciona de n-hexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o tiofen-2-ilmetilo; o R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos forman pirrolidina que esta opcionalmente sustituida una vez con N-acetil-metilamino; o R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos forman piperidina, piperazina o morfolino, que estan opcionalmente sustituidos una o mas veces con metilo, etil, fenilo o acetilo; o 30 R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos forman 1, 3-dihidro-isoindolilo. 3º El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

1. (3-ciano-fenil) -3-[4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea;

1. (3-ciano-fenil) -3-[3-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea;

1. (3, 5-dicloro-fenil) -3-[4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea;

1- (3, 5-dicloro-fenil) -3-[2-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea;

1. (3, 5-dicloro-fenil) -3-[3-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea; 1- (3, 5-dicloro-bencil) -3-[3-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea; 1- (3, 5-dicloro-bencil) -3-[4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -2-trifluorometil-fenil]-urea; 1-hexil-3-[2-metil-4- (2 (2S) -metil-[1, 3' (3'R) ]bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea; 1-ciclohexil-3-[4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea; 1-ciclohexil-3-[3-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea; 1-ciclohexil-3-[2-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea; 1-ciclohexilmetil-3-[2-metil-4- (2 (2S) -metil-[1, 3' (3'S) ]bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea; 1-ciclohexilmetil-3-[2-metil-4- (2 (2S) -metil-[1, 3' (3'R) ]bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-urea; 1-[4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-urea; 1-[3-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-urea; [3-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-1

carboxilico;

[4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-1carboxilico; [4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido piperidin-1-carboxilico; [3-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido piperidin-1-carboxilico; [4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [2-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [3-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 4-fenil-piperazin-1-carboxilico; [4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 4-acetil-piperazin-1-carboxilico; [3-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 4-acetil-piperazin-1-carboxilico; [2-metil-4- (2 (2S) -metil-[1, 3' (3'R) ]bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 4-etil-piperazin-1

carboxilico; [2-metil-4- (2 (2S) -metil-[1, 3' (3'S) ]bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido morfolin-4-carboxilico; [2-metil-4- (2 (2S) -metil-[1, 3' (3'R) ]bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido morfolin-4-carboxilico; [4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilico; [2-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida de acido 1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilico; y [3-metil-4- (2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il) -fenil]-amida del acido 1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilico;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. 4º El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II) :

en la que R, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1.

5º Una composición farmaceutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmaceuticamente aceptable o su enanti6mero o diaestere6mero en combinación con al menos un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.

6º Uso de un compuesto de fórmula (I) segun la una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente en combinación con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en un trastorno del sueno, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, trastorno cognitivo, trastorno de hiperactividad con deficit de la atención y depresión.

7º El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el trastorno del sueno se selecciona del grupo que consiste en narcolepsia, trastorno del sueno con alteración del ritmo circadiano, apnea obstructiva del sueno, movimientos periódicos de las extremidades y sindrome de las piernas inquietas, somnolencia excesiva y sopor debido a efectos colaterales de una medicación.

8º El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es el trastorno cognitivo.

9º El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

10º El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es la depresión o la demencia.