Procedimiento para la producción de una sal de un aducto de ácido de un compuesto alcalino poliacídico.

Un método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina representado por la siguiente fórmula (1) o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido,

que está caractarizado por controlar el número de moles del ácido que se va a añadir haciendo reaccionar el derivado de piperazina con una sal ácida de piridina:

donde

X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,

Y1, Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior o haloalquilo inferior,

R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquil(inferior)tio, haloalcoxi inferior o alcoxialcoxi inferior,

l indica un número entero de 1 a 2,

m indica un número entero de 2 a 4, y

n indica un número entero de 1 a 3.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/002375.

Solicitante: KOWA CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 6-29, NISHIKI 3-CHOME NAKA-KU NAGOYA-SHI AICHI 460-8625 JAPON.

Inventor/es: OHGIYA, TADAAKI, SHIBUYA, KIMIYUKI, MATSUDA, TAKAYUKI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/496 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P13/12 A61P […] › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de los riñones.
  • A61P3/06 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2384517_T3.pdf

 

Procedimiento para la producción de una sal de un aducto de ácido de un compuesto alcalino poliacídico.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la producción de una sal de un aducto de ácido de un compuesto alcalino poliacídico.

Campo Técnico Esta invención se refiere a un método para la preparación de una sal de adición de ácido de un compuesto alcalino poliacídico o un aducto con agua de la sal de adición de ácido, que hace posible añadir fácilmente el número deseado de moles de un ácido al compuesto alcalino poliacídico.

Técnica Anterior

Las composiciones farmacéuticas son bien conocidas por tener diferencias significativas de solubilidad, absorción oral, actividad del fármaco, estabilidad y similares dependiendo de la clase y tipo cristalizado de sus sales, incluso cuando se elaboran del mismo ingrediente en forma libre. Para el desarrollo de una composición farmacéutica, es por lo tanto extremadamente importante seleccionar un ingrediente que posibilite el cumplimiento de las condiciones más preferidas, basándose en los resultados obtenidos por medio de la realización de análisis exhaustivos sobre las características de los materiales, tales como la estabilidad química, la biodisponibilidad y la estabilidad física (el grado de cristalinidad y el grado de hidratación) , los efectos sobre las propiedades farmacéuticas (dureza, propiedades de disgregación y propiedades de elución) y los efectos sobre las capacidades farmacéuticas (formabilidad, propiedades antiaglomerantes y capacidad) .

Los derivados de piperazina, que se clasifican en compuestos alcalinos poliacídicos y están representados típicamente por la 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida, son útiles como inhibidores de la enzima (acil coenzima A colesterol aciltransferasa, ACAT) que cataliza la síntesis de colesterol a un éster de colesterol (Folleto WO 98/54153) .

Se cree que la inhibición de ACAT previene la absorción de colesterol a través del tracto intestinal, y también suprime la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad a la sangre en el hígado, conduciendo a la reducción del colesterol en sangre. Adicionalmente, la inhibición de ACAT suprime la formación de macrófagos espumosos en las paredes arteriales, de manera que se espera que las lesiones arterioscleróticas se reduzcan per se. Se espera que los inhibidores de ACAT, por lo tanto, sean aplicables para el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades tales como hiperlipidemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis cervical y cerebral, accidentes cerebrovasculares, enfermedades cardíacas isquémicas, esclerosis coronaria, nefroesclerosis, nefroesclerosis arteriosclerótica, nefroesclerosis arteriolosclerótica, nefroesclerosis maligna, enfermedades intestinales isquémicas, vaso-oclusión mesentérica aguda, angina intestinal crónica, colitis isquémica, cáncer aórtico, y arteriosclerosis obliterans (ASO) , y se están llevando a cabo actualmente numerosos trabajos de investigación y desarrollo.

Entre los derivados de piperazina descritos anteriormente útiles como inhibidores de ACAT, la 2-[4-[2- (benzimidazol2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida, por ejemplo, tiene el problema de que cristaliza en forma de la base libre, pero su absorción oral es pequeña debido a que sus cristales no son uniformes y su estabilidad física y su solubilidad en agua son demasiado bajas.

Se han intentado soluciones para los problemas anteriormente mencionados principalmente por medio de la adición de un ácido a tales compuestos alcalinos poliacídicos para mejorar su absorción oral o similares y utilizándolos como sales de adición de ácido. Por ejemplo, se pueden mejorar sustancialmente la solubilidad en agua y la absorción oral de la 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida convirtiéndola en el aducto con 2 H2O del tetrahidrocloruro con una cantidad en exceso de ácido clorhídrico.

Sin embargo, se ha indicado que el número de moles del ácido añadido afecta a las propiedades físicas de la sal de adición de ácido resultante del compuesto alcalino poliacídico, y que el aducto con 2 H2O del tetrahidrocloruro no evita el bajo grado de cristalinidad en su análisis de difracción de rayos X de polvo; es susceptible de deshidratación y deshidrocloración en un análisis térmico de barrido diferencial; y también se advierte que tienen alta higroscopicidad en un ensayo de higroscopicidad. También se intuye el problema adicional de que las máquinas para formar comprimidos y láminas de aluminio pueden experimentar la corrosión del metal debida al residuo del ácido utilizado en exceso y a la fuerte acidez del tetrahidrocloruro. Esto origina inquietud sobre los efectos de la corrosión del metal sobre la formulación de una preparación farmacéutica y también sobre la estabilidad de la preparación farmacéutica. Es necesario controlar completamente factores tales como la temperatura de secado, el nivel de vacío (presurización reducida) y el grado de secado después de la preparación. Aún es difícil suministrar eficientemente y establemente tales sales de adición de ácido como ingredientes activos para las composiciones farmacéuticas proporcionándolas siempre con propiedades físicas uniformes.

Para la resolución de los problemas descritos anteriormente, se puede contemplar la preparación de una sal de adición de ácido en la que esté controlado en número de moles del ácido que se vaya a añadir. Sin embargo, todavía persiste el problema de que cuando se utiliza ácido clorhídrico o similares como ácido, es difícil medir exactamente la cantidad del ácido en un número de moles deseado que se va a añadir a 1 mol de un compuesto alcalino poliacídico, haciéndose por lo tanto muy complicado preparar fácilmente la sal de adición de ácido del compuesto alcalino poliacídico, conteniendo dicha sal el ácido añadido en un número de moles deseado, o un aducto con agua de la sal de adición de ácido.

Por lo tanto, existe una fuerte demanda de un método de preparación que haga posible ajustar fácilmente el número de moles de un ácido en una sal de adición de ácido de un compuesto alcalino poliacídico a un número adecuado para el compuesto alcalino poliacídico según se necesite.

Descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un método de preparación que haga posible ajustar fácilmente el número de moles de un ácido en una sal de adición de ácido de un compuesto alcalino poliacídico, a un número deseado.

Habida cuenta de las circunstancias anteriores, los autores de la presente invención llevaron a cabo una investigación exhaustiva. Como resultado, se ha encontrado que por medio de la reacción de un compuesto alcalino poliacídico con una sal ácida de piridina, estando formada dicha sal ácida de piridina y un ácido, es muy posible preparar una sal de adición de ácido del compuesto alcalino poliacídico añadiendo un número deseado de moles del ácido al sitio o los sitios alcalinos más fuertes que la piridina. También se ha encontrado que una sal de adición de ácido de diversos derivados de piperazina, siendo obtenible dicha sal de adición de ácido de la práctica del método anterior, por ejemplo, el aducto con 0, 9 H2O del monohidrocloruro de 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida tiene un alto grado de cristalinidad, no tiene higroscopicidad, tiene una estabilidad térmica excelente sin estar acompañada de ningún cambio de peso sustancial por deshidratación, deshidrocloración y/o similares, no desarrolla el problema del polimorfismo, y está libre de la influencia de cualquier residuo de ácido clorhídrico, de manera que dicho compuesto es una sal de adición de ácido preferida y es útil como ingrediente farmacéutico. Basándose en estos descubrimientos, se ha completado la presente invención.

De este modo la presente invención proporciona un método para la preparación de una sal de adición de ácido de un compuesto alcalino poliacídico que tiene uno o varios sitios alcalinos más fuertes que la piridina o un aducto con agua de la sal de adición de ácido, que comprende hacer reaccionar el compuesto alcalino poliacídico con una sal ácida de piridina como se define adicionalmente mediante la reivindicación 1.

La presente invención también proporciona monohidrocloruro de 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo como se define mediante las reivindicaciones... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina representado por la siguiente fórmula (1) o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido, que está caractarizado por controlar el número de moles del ácido que se va a añadir haciendo reaccionar el derivado de piperazina con una sal ácida de piridina:

donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y1, Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior o haloalquilo inferior, 10 R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquil (inferior) tio, haloalcoxi inferior o alcoxialcoxi inferior, ℓ indica un número entero de 1 a 2, m indica un número entero de 2 a 4, y n indica un número entero de 1 a 3.

2. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina está representado por la siguiente fórmula (2) :

donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y1 e Y2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo trifluorometilo, R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo metilo, trifluorometilo, metiltio, trifluoroetoxi o metoxietoxi.

3. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina o un aducto con agua 25 de dicha sal de adición de ácido descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2- (5, 6-difluorobenzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2- (benzoxazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil]acetamida, 30 2-[4-[2- (benzotiazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida,

2. [4-[2- (5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il] -N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida, o 2-[4-[2- (benzoxazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2- (2-metoxietoxi) -4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil]acetamida.

4. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida o 2-[4-[2- (5, 6-difluorobenzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil]acetamida.

5. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el ácido en dicha sal ácida de piridina se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfuroso, ácido nitroso, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido acético, ácido butírico, ácido esteárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido glucónico, ácido etanodisulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido trifluoroacético, y ácido tánnico.

6. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde dicha sal ácida de piridina es un hidrocloruro de piridina.

7. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es

2. [4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2- (5, 6-difluorobenzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2- (benzoxazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2- (benzotiazol-2-iltio) etil]piperizin-1-il]-N-[2, 6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2- (5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida, o 2-[4-[2- (benzoxazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2- (2metoxietoxi) -4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil]acetamida; y dicha sal ácida de piridina es un hidrocloruro de piridina.

8. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida o 2-[4-[2- (5, 6difluorobenzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil] acetamida;

y dicha sal ácida de piridina es un hidrocloruro de piridina.

9. El método descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2- (benzimidazol-2iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida; dicha sal ácida de piridina es un hidrocloruro de piridina; y dicha sal de adición de ácido de un derivado de piperazina es monohidrocloruro de 2-[4-[2- (benzimidazol2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo

10. El método descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2- (5, 6difluorobenzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-piridil]acetamida; dicha sal ácida de piridina es un hidrocloruro de piridina; y dicha sal de adición de ácido de un derivado de piperazina es monohidrocloruro de 2-[4-[2- (5, 6-difluorobenzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo.

11. Monohidrocloruro 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo.

12. Monohidrocloruro de 2-[4-[2- (benzimidazol-2-iltio) etil]piperazin-1-il]-N-[2, 4-bis (metiltio) -6-metil-3-piridil]acetamida cristalino o un aducto con agua del mismo.

 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]

Complejos de agentes terapéuticos de base vírica y poli(beta-amino-ésteres) modificados, del 29 de Julio de 2020, de Sagetis Biotech, SL: Un complejo de un agente terapéutico de base vírica con un polímero de fórmula I: **(Ver fórmula)** donde cada L1 y L2 están seleccionados […]

Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]

Imagen de 'Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de…'Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b, del 29 de Julio de 2020, de Knopp Biosciences LLC: Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol para su uso en el tratamiento de un trastorno de células B caracterizado por niveles elevados […]

Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]

Profármacos de gemcitabina, del 29 de Julio de 2020, de NuCana plc: Una formulación farmacéutica que comprende gemcitabina-[fenil-benzoxi-L-alaninil)]-(S)-fosfato 3: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato […]

Formas cristalinas de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, del 29 de Julio de 2020, de Hutchison Medipharma Limited: Forma I de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, en donde el difractograma de rayos X de polvo de la Forma […]

Derivado heteroarilo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de preparación del mismo y composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades asociadas con PI3 quinasas, que contiene el mismo como principio activo, del 22 de Julio de 2020, de KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY: Un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .