UN METODO PARA PRODUCIR 1-(2-(BENZIMIDAZOL-2-ILTIO)ETIL) PIPERAZINA O SU SAL.

Un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina, representada por la siguiente fórmula (5):

Un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina o su sal.

Campo técnico

Esta invención se relaciona con un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina o su sal, que es un intermediario en la producción de inhibidores de la ACAT.

Antecedentes de la invención

La acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT) es una enzima que cataliza la síntesis de éster de colesterol a partir de colesterol y tiene un importante papel en el metabolismo del colesterol y su absorción desde el tracto digestivo.

Estudios recientes han revelado que se puede suprimir eficazmente la elevación del nivel de colesterol en sangre inhibiendo la actividad de la ACAT en el intestino delgado y el hígado, y se han realizado bastantes estudios sobre inhibidores de la ACAT.

Por otra parte, los presentes inventores enfocaron el estudio en la ACAT en la pared vascular y estudiaron los inhibidores selectivos contra este tipo de ACAT. Se vio entonces que compuestos azol que tienen una estructura de diamina cíclica, y en particular un compuesto de diamina cíclica representado por la siguiente fórmula (7):

donde Ar representa un grupo arilo o heteroarilo eventualmente substituido, así como su sal, exhiben reducidos efectos colaterales, alta solubilidad en agua y una excelente absorción oral, y que dicho compuesto se adapta bien a su uso como fármaco terapéutico para la hiperlipemia y la arteriosclerosis. Como resultado, los presentes inventores han depositado una solicitud PCT para una invención asociada con compuestos azol, incluyendo el compuesto (7) (WO98/54153).

(Esquema pasa a página siguiente)

Esta solicitud de patente ha demostrado que se puede producir el compuesto (7) por el método representado por el siguiente esquema de reacción.

En este método, se produce el compuesto (7) en las cinco etapas descritas a continuación partiendo de 1-(2-hidroxietil)piperazina (6), a saber, protegiendo el grupo amino de la 1-(2-hidroxietil)piperazina (6) con un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc) para producir 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-hidroxietil)piperazina (1a) (Etapa a); convirtiendo el grupo hidroxilo de este compuesto (1a) en un grupo metanosulfoniloxi para producir el compuesto (2a) (Etapa b); haciendo que este compuesto (2a) reaccione con 2-mercaptobencimidazol (3) en presencia de una base para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina (4a) (Etapa c); eliminando el grupo Boc para la desprotección usando ácido trifluoroacético para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina ácido 3-tri-fluoroacético (5a) (Etapa d); y haciendo que el compuesto (5a) reaccione con un bromoderivado (8) para así producir el compuesto (7) o su sal (Etapa e).

Este método de producción, sin embargo, adolecía de problemas, entre los que se incluyen (i) el dicarbonato de di-terc-butilo, que es el caro reactivo usado en la protección del grupo amino; (ii) dificultad en la Etapa a de purificación del compuesto objetivo (1a) por destilación, que es el método conveniente de purificación; (iii) dificultad de producción del compuesto (1a) en una condición altamente anhidra, según requiere la siguiente Etapa b, debido a la dificultad en la purificación por destilación; (iv) escasa estabilidad del derivado mesilo (2a), que se usa como material de partida en la Etapa c, y dificultad en la reproducción del rendimiento de la síntesis a pequeña escala en la síntesis a gran escala; y (v) rendimiento insuficiente en la reacción de desprotección de la Etapa d.

Resumen de la invención

La presente invención se relaciona con la disponibilidad de un método industrialmente ventajoso para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina (5) o su sal, que es un intermediario en la producción del compuesto de diamina cíclica (7) o su sal.

A la vista de la situación antes descrita, los presentes inventores han realizado un estudio a fondo y han visto que, tal como se muestra en el siguiente esquema de síntesis, si se produce 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina o su sal (5) por conversión del grupo hidroxilo de la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina (1) en el grupo bencimidazol-2-iltío y desprotección después del grupo formilo, se puede mejorar el rendimiento, así como la pureza por un procedimiento de purificación más conveniente en comparación con el procedimiento que utiliza Boc para el grupo amino-protector. La presente invención se basa en dicho descubrimiento.

Más específicamente, la presente invención proporciona un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina, representada por la fórmula (5), o su sal, consistente en las etapas de conversión del grupo hidroxilo de la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina representada por la fórmula (1) en un grupo saliente seleccionado entre un átomo de halógeno y un grupo sulfoniloxi, para producir un compuesto representado por la fórmula (2), reacción de este compuesto con 2-mercaptobencimidazol (3) en presencia de una base para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-formilpiperazina, representada por la fórmula (4), y separación del grupo formilo, para producir la 1-(2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina representada por la fórmula (5).

El uso del método de producción de la presente invención permitirá una producción eficiente de la 1-[2-(bencimi- dazol-2-iltio)etil]piperazina o su sal (5), y por ello se produce el compuesto de diamina cíclica (7) o su sal, que es útil en aplicaciones médicas, de un modo más ventajoso desde el punto de vista comercial y con un rendimiento más estable en comparación con el método de producción convencional.

Mejores realizaciones para llevar a cabo la invención

El grupo saliente representado por "X" en el compuesto (2) de la presente invención es un grupo sulfoniloxi o un átomo de halógeno fácilmente reemplazable, y como ejemplos se incluyen grupos sulfoniloxi tales como metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, clorometanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi y p-toluen-sulfoniloxi y átomos de halógeno tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Entre ellos, se prefiere un grupo metanosulfoniloxi.

El compuesto (5) en la presente invención puede formar una sal de adición de ácido, y como ejemplos de dicha sal se incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de ácidos orgánicos, tales como metanosulfonato, maleato, fumarato, citrato y trifluoroacetato.

Además, el compuesto (5) no se limita al tipo no solvato y también se incluyen un hidrato y un solvato al que se ha añadido agua, alcohol u otro solvente usado en la producción y purificación.

Etapa 1

Como ejemplos de procedimientos que pueden ser empleados en la conversión del grupo hidroxilo del compuesto (1) en el grupo saliente, se incluyen la conversión del grupo hidroxilo en un grupo sulfoniloxi o un átomo de halógeno.

Típicamente, se puede realizar la conversión en un grupo sulfoniloxi por reacción del compuesto (1) con cloruro o anhídrido de ácido sulfónico en un solvente a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente en presencia de una base.

Como ejemplos del ácido sulfónico en el cloruro de ácido sulfónico o el anhídrido de ácido sulfónico, se incluyen ácidos alquilsulfónicos tales como el ácido metanosulfónico y el ácido etanosulfónico y ácidos arilsulfónicos tales como el ácido bencenosulfónico y el ácido p-toluensulfónico.

Como ejemplos de la base usada, se incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y 4-di-metilaminopiridina, y, como ejemplos del solvente utilizado, se incluyen cloroformo, cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, benceno, tolueno y dimetilformamida.

La conversión del grupo hidroxilo en un átomo de halógeno es preferiblemente llevada a cabo usando un agente clorante o bromante, tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, dicloruro de trifenilfosfina, dibromuro de trifenilfosfina, dicloruro de trifenilfosfito, dibromuro de trifenilfosfito, tribromuro de fósforo, cloruro de tionilo o trifenilfosfina y tetracloruro...

1. Un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina, representada por la siguiente fórmula (5):

o su sal, consistente en las siguientes etapas:

conversión del grupo hidroxilo de la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina representada por la siguiente fórmula (1):

en un grupo saliente para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (2):

donde X representa un grupo saliente seleccionado entre un átomo de halógeno y un grupo sulfoniloxi;

reacción de este compuesto con 2-mercaptobencimidazol (3) para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)-etil]-4-formilpiperazina, representada por la siguiente fórmula (4):

y eliminación del grupo formilo de la misma.

2. El método según la reivindicación 1, donde la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina representada por la siguiente fórmula (1):

es producida convirtiendo el grupo amino de la 1-(2-hidroxietil)piperazina representada por la siguiente fórmula (6)

en un grupo formilo.