Un compuesto 2,4-bis(trifluoroetoxi)piridina representado por la fórmula (1):

(donde X1 representa un átomo de flúor o un átomo de hidrógeno) o una sal del mismo

Compuesto 2, 4-bis (trifluoroetoxi) piridina y medicamento que lo contiene.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con un compuesto 2, 4-bis (trifluoroetoxi) piridina que exhibe una fuerte acción

inhibitoria frente a la acil coenzima A colesterol aciltransferasa (ACAT) por administración oral y por lo tanto es útil para la prevención o el tratamiento de la hiperlipemia, la arteriosclerosis o trastornos similares, y con intermediarios que son útiles para producir el compuesto.

Descripción de la técnica relacionada

La acil coenzima A colesterol aciltransferasa (ACAT) es una enzima que cataliza la síntesis de éster de colesterol a

partir del colesterol y tiene un importante papel en el metabolismo del colesterol y su absorción por los órganos digestivos. Aunque muchos de los inhibidores convencionales de la ACAT que sirven como agentes antihiperlipemiantes o agentes antiarteriosclerósicos actúan sobre la ACAT en el intestino delgado o en el hígado para reducir el nivel de colesterol en sangre, dichos agentes desafortunadamente tienen efectos colaterales, tales como hemorragia intestinal, trastornos intestinales, diarrea y trastornos hepáticos.

Según estudios recientes, se espera conseguir la regresión de los focos de arteriosclerosis per se evitando la formación de células espumosas por los macrófagos, que tienen un papel clave en la formación de focos de arteriosclerosis. Concretamente, se observan células espumosas derivadas de macrófagos (que almacenan ésteres de colesterol en las mismas como gotitas grasas) en un foco de aterosclerosis. Se ha revelado que la formación de células espumosas derivadas de macrófagos está estrechamente relacionada con el progreso de la lesión. Además,

en el sitio de la lesión arteriosclerósica, la actividad de la ACAT sobre la pared vascular está elevada y se acumula éster de colesterol sobre la pared vascular. Así, la actividad de la ACAT sobre la pared vascular podría tener una estrecha relación con la arteriosclerosis (Exp. Mol. Pathol., 44, 329-339 (1986) ) .

Por consiguiente, cuando un inhibidor de la ACAT inhibe la esterificación del colesterol sobre las paredes vasculares, se almacenará colesterol libre en las células de las paredes vasculares. Los colesteroles libres

almacenados son eliminados por la lipoproteína de alta densidad (HDL) de las células hacia el hígado (transporte inverso por HDL) y luego metabolizados. Así, se puede esperar que dicho inhibidor de la ACAT inhiba la acumulación de ésteres de colesterol en los sitios de lesión de la arteriosclerosis (Biochim. Biophys. Acta. 2001 15, 1530 (1) : 111-122) . Como se ha descrito anteriormente, se ha considerado que un inhibidor de la ACAT que inhibe la ACAT presente sobre las paredes vasculares tiene un efecto directo antiarteriosclerosis.

Previamente, tras estudios exhaustivos centrados en la predicción de que un compuesto que inhibe selectivamente las ACAT presentes sobre las paredes vasculares, y por lo tanto evita que los macrófagos se transformen en células espumosas, puede servir como agente preventivo o terapéutico para la arteriosclerosis produciendo al mismo tiempo efectos colaterales reducidos, los presentes inventores vieron que un compuesto representado por la siguiente fórmula (A) :

(donde Ar representa un grupo arilo que puede estar eventualmente substituido;

representa un residuo divalente de benceno, piridina, ciclohexano o naftaleno que puede estar eventualmente substituido; X representa NH, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y representa un átomo de azufre o similar;

Z representa un enlace sencillo; l es un número entero de 0 a 15; m es 2 ó 3, y n es un número entero de 1 a 3) , una sal del mismo o un solvato del compuesto o la sal inhibe selectivamente las ACAT presentes en la pared arterial y es, por lo tanto, útil como agente preventivo o terapéutico para la hiperlipemia o la arteriosclerosis (Publicación de Patente Internacional WO98/54153) .

Entre los compuestos descritos en la Publicación de Patente Internacional WO98/54153, se vio que un compuesto

45 representado por la fórmula (B) siguiente y una sal del mismo tenían una elevada solubilidad en agua y una elevada actividad inhibitoria de la ACAT y exhibían un efecto farmacológico único en una variedad de modelos animales.

Aunque el compuesto (B) y otros compuestos descritos en la Publicación de Patente Internacional WO98/54153 exhiben un excelente efecto farmacológico atribuido al efecto inhibidor de la ACAT en animales, experimentos realizados in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos revelaron que estos compuestos se metabolizan rápidamente y, por lo tanto, sólo queda un pequeño porcentaje de compuestos inalterados en el microsoma hepático

humano. Por lo tanto, la baja concentración en sangre de estos compuestos constituye un problema. Más aún, en base a un conocimiento reciente de que, por el mecanismo de interacción de fármacos, se produce un fármaco que tiene una mayor seguridad a partir de compuestos que tienen una mayor resistencia metabólica, se desea un compuesto que tenga una mayor resistencia metabólica en el microsoma hepático humano.

Sin embargo, se ha considerado muy difícil mejorar la estabilidad, frente al metabolismo, del compuesto (B)

manteniendo su efecto inhibitorio de la ACAT, ya que el compuesto (B) tiene muchos grupos funcionales que en general se metabolizan fácilmente en los organismos vivos, y se cree que estos grupos funcionales son esenciales para la producción del efecto farmacológico.

Resumen de la invención

Considerando lo que antecede, los presentes inventores han realizado estudios exhaustivos con el fin de obtener un compuesto que tenga una mejor resistencia metabólica en el microsoma hepático humano, que exhiba buena absorción oral y que aporte una elevada concentración en sangre, y han visto inesperadamente que un compuesto 2, 4-bis (trifluoroetoxi) piridina representado por la fórmula (1) mostrada a continuación tiene una mayor concentración en sangre (Cmáx) , una mayor AUC (área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo) y una mayor absorción

oral, aunque este compuesto de piridina tiene una menor solubilidad en agua en comparación con la del compuesto (B) . Además, los presentes inventores han visto que estos compuestos exhiben una elevada actividad inhibitoria de la ACAT y, por lo tanto, son útiles como agente preventivo o terapéutico para la hiperlipemia o la arteriosclerosis. La presente invención ha sido conseguida en base a estos descubrimientos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto 2, 4-bis (trifluoroetoxi) piridina representado por la 25 fórmula (1) :

También se describe un compuesto de piperazina representado por la fórmula (2) : o una sal del mismo.

La presente invención también proporciona 2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-nitropiridina.

La presente invención también proporciona N-[2, 4-bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metilpiridin-3-il]-2-[4- (2hidroxietil) piperazin-1-il]acetamida.

La presente invención también proporciona un medicamento que contiene un compuesto representado por la anterior fórmula (1) o una sal del mismo como principio activo.

También se describe el uso de un compuesto representado por la anterior fórmula (1) o una sal del mismo para 10 producir un fármaco.

También se describe un método para tratar la arteriosclerosis, consistente en administrar un compuesto representado por la anterior fórmula (1) o una sal del mismo en una cantidad efectiva.

El compuesto (1) de la presente invención inhibe selectivamente la ACAT presente sobre las paredes arteriales, tiene una excelente estabilidad frente al metabolismo en el microsoma hepático humano, exhibe buena absorción 15 oral y, por lo tanto, es útil como agente preventivo o terapéutico para la hiperlipemia o la arteriosclerosis.

Breve descripción del dibujo

La Fig. 1 muestra la estabilidad frente al metabolismo de los compuestos (1a) y (1b) y el compuesto (B) (clorhidrato) en microsomas hepáticos humanos.

Descripción detallada de la (s) realización (es) preferida (s)

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1. Un compuesto 2, 4-bis (trifluoroetoxi) piridina representado por la fórmula (1) :

2. Una composición medicamentosa que contiene un compuesto 2, 4-bis (trifluoroetoxi) piridina representado por la fórmula (1) como principio activo:

3. La composición medicamentosa descrita en la reivindicación 2, que es un agente preventivo o terapéutico para la hiperlipemia y/o la arteriosclerosis.

4. Un método para producir un compuesto o una sal del mismo según se indica en la reivindicación 1, consistente en la reacción de un compuesto de piperazina representado por la fórmula (2) o una sal del mismo:

(donde X1 representa un átomo de flúor o un átomo de hidrógeno) con un compuesto de piridina representado por la fórmula (3) :

5. Un compuesto de piperazina representado por la fórmula (2) : 6. Un compuesto de piridina representado por la fórmula (4) :

o una sal del mismo.

7. 2, 4-Bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metil-3-nitropiridina.

8. N-[2, 4-Bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -6-metilpiridin-3-il]-2-[4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il]acetamida.