Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1): (donde cada uno de R1 y R2,

que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo; cada uno de R3a, R3b, R4a, y R4b, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(C1- C4)tio, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alquil(C1-C4)carbonilo, un grupo dialquil(C1- C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, un grupo alquil(C1-C4)sulfinilo, o un grupo alquil(C1-C4)tio, o R3a y R3b, o R4a y R4b se pueden unir entre sí para formar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5 (R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil(C1-C4)tio, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un grupo alquil(C1-C4)carbonilo); Y representa un átomo de oxígeno, S(O)1 (1 es un número de 0 a 2), un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo, o NH; Z representa CH o N; n es un número de 1 a 6; y m es un número de 2 a 6) o una de sus sales

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención

5

La presente invención se refiere a un compuesto activador de PPAR que activa selectivamente, entre los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), PPAR tipo α (es decir, PPARα), y es útil como fármaco para la prevención y/o el tratamiento de estados 10 patológicos incluyendo la hiperlipidemia, la arteriosclerosis, la diabetes, las complicaciones de la diabetes, la inflamación, y las enfermedades cardíacas. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto. 15

Técnica Anterior

Los PPAR son conocidos por formar una familia de receptores nucleares, y ya se han identificado tres de 20 sus subtipos (α, γ, δ) (Nature, 347, 645-650, 1990; Cell, 68, págs. 879-887, 1992; Cell, 97, págs. 161-163, 1999; Biochim. Biophys. Acta., 1302, págs. 93-109, 1996; y Journal of Medicinal Chemistry, 43, págs. 527-550, 2000).

25

Entre los tres subtipos, el PPARα se expresa predominantemente en el hígado y es conocido por ser activado por plastificadores y/o fibratos, tales como Wy 14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, o gemfibrosil (Journal of the National Cancer Institute, 30 90, 1702-1709, 1998, Current Opinion en Lipidology, 10, págs. 245-257, 1999).

En mamíferos, se sabe que la activación de PPARα promueve la β-oxidación de ácidos grasos y reduce el 35

nivel de triglicéridos en sangre. En seres humanos, la activación de PPARα reduce los niveles de lípidos en sangre tales como el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). De este modo, 5 un activador de PPARα es útil como fármaco para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad tal como la hiperlipidemia. Por añadidura, se considera que el activador de PPARα, es útil como fármaco para la prevención y/o el tratamiento de estados patológicos 10 tales como la arteriosclerosis debida al aumento del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la supresión de VCAM-1 (una de las moléculas de adherencia celular). Además, se considera que el activador de PPARα es útil como fármaco para la 15 prevención y/o el tratamiento de estados patológicos tales como diabetes, enfermedades inflamatorias, y enfermedades cardíacas (Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, págs. 81-89, 1996; Current Pharmaceutical Design, 3, págs. 1-14, 1997; Current Opinion in 20 Lipidology, 10, págs. 151-159, 1999; Current Opinion in Lipidology, 10, págs. 245-257, 1999; The Lancet, 354, págs. 141-148, 1999; Journal of Medicinal Chemistry, 43, págs. 527-550, 2000; y Journal of Cardiovascular Risk, 8, págs. 195-201, 2001). 25

Se sabe que PPARy, que es expresado predominantemente en adipocitos, juega un papel importante en la diferenciación y proliferación de los adipocitos. Los ejemplos de los activadores conocidos de 30 PPARγ incluyen fármacos derivados de tiazolidina tales como troglitazona, pioglitazona, y rosiglitazona. Se sabe que estos fármacos transforman adipocitos completamente diferenciados que tienen sensibilidad a la insulina reducida en pequeños adipocitos que tienen alta 35

sensibilidad a la insulina, mejorando de este modo la resistencia a la insulina (Journal of Biological Chemistry, 270, 12953-12956, 1995; Endocrinology, 137, págs. 4189-4195, 1996; Trends Endocrinol. Metab., 10, págs. 9-13, 1999; y J. Clin. Invest., 101, págs. 1354-5 1361, 1998). No obstante, se ha referido que la activación de PPARγ tiene efectos adversos sobre seres humanos incrementado la grasa y el peso corporal y causando obesidad (The Lancet, 349, págs. 952, 1997). Recientemente, también se ha referido que el antagonismo 10 de PPARγ posiblemente mejora la resistencia a la insulina (Proc. Natl. Acad. Sci., 96, págs. 6102-6106, 1999; The Journal of Biological Chemistry, 275, págs. 1873-1877, 2000; y J. Clin. Invest., 108, 1001-1013, 2001).

15

Se sabe que PPARδ, que está presente ubicuamente en el organismo, toma parte en el metabolismo de los lípidos. No obstante, solo se han referido unos pocos activadores de PPARδ altamente selectivos, y la trascendencia biológica de PPARδ permanece poco clara. En 20 la actualidad, las estructuras de los activadores de PPARδ son referidas en un amplio abanico de publicaciones (Diabetes, 46, 1319-1327, 1997; y Journal of Medicinal Chemistry, 43, págs. 527-550, 2000). En un informe reciente, un activador de PPARδ GW 501516 eleva los 25 niveles de HDL en monos (Proc. Natl. Acad. Sci., 98, págs. 5306-5311, 2001). Por otra parte, se informa de que los adipocitos o las células de la musculatura esquelética que expresan PPARδ activado promueven la quema de grasa (Cell, 113, págs. 159-170, 2003). No 30 obstante, un compuesto F, un activador de PPARδ, descrito en el documento WO 97/28149 tiene el efecto desfavorable de la acumulación de lípidos en macrófagos humanos (Journal of Biological Chemistry, 276, págs. 44258-44265, 2001). Además, experimentos en los que se utilizan 35

ratones carentes de PPARδ indican que la activación de PPARδ induce la acumulación de lípidos (Proc. Natl. Acad. Sci., 99, págs. 303-308, 2002). Estos fenómenos representan dos efectos contradictorios en términos de progreso y alivio de la arteriosclerosis. De este modo, 5 todavía permanece sin dilucidar la trascendencia de PPARδ en el tratamiento de la arteriosclerosis.

Como se ha descrito antes, se espera que un activador selectivo de PPARα que tiene una baja 10 selectividad por PPARγ y por PPARδ sea útil para la prevención y/o el tratamiento, sin causar obesidad o aumento de peso corporal, de estados patológicos tales como la hiperlipidemia, la arteriosclerosis, la diabetes, las complicaciones de la diabetes, la inflamación, y las 15 enfermedades cardíacas.

El documento WO 02/46176 describe un activador de PPAR que tiene una estructura representada por la fórmula siguiente: 20

(donde cada uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo 25 alquilo C1-C8, un grupo alcoxi C1-C8, o un grupo arilo C6-C10, o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NR0- (R0 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 30 C1-C8), o -CH=CH-; G representa un enlace sencillo o un grupo carbonilo; R3 representa un grupo alquilo C1-C8, un

grupo alquenilo C2-C8, un grupo alquinilo C2-C8, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquilo C1-C8 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo C6-C10, un grupo arilalquilo (formado de un radical arilo C6-C10, con un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono), 5 un grupo heterocíclico, o un grupo heterociclicoalquilo (que contiene un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono); n es un número entero de 0 a 5; Y representa -CH2-, un grupo carbonilo, o

- CH=CH-; Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de 10 azufre; p representa un número entero de 0 a 5; cada uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8; y W representa un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C2-C8)carbonilo, un grupo ácido sulfónico, un grupo ácido fosfónico, un grupo ciano, o un grupo 15 tetrazolilo).

El documento WO 04/00762 describe un activador de PPAR que tiene una estructura representada por la fórmula siguiente: 20

(donde cada uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; X representa un 25 enlace sencillo, CH2, o un átomo de oxígeno; cada uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, -OCH3-, -CF3, un grupo alilo, o un átomo de halógeno; X1 representa CH2, SO2, o C=O; R5 representa un grupo alquilo C1-C6 (que puede estar sustituido con un 30 grupo alcoxi C1-C6 o un grupo alquil(C1-C6)tio), un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquil(C0-C6)fenilo (el grupo

fenilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre CF3, átomos de halógeno,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):

5

(donde cada uno de R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo; cada uno de R3a, R3b, R4a, y R4b, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, 10 un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(C1-C4)tio, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alquil(C1-C4)carbonilo, un grupo dialquil(C1-C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, un grupo alquil(C1-C4)sulfinilo, o 15 un grupo alquil(C1-C4)tio, o R3a y R3b, o R4a y R4b se pueden unir entre sí para formar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5 (R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil(C1-C4)tio, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un 20 grupo alquil(C1-C4)carbonilo); Y representa un átomo de oxígeno, S(O)1 (1 es un número de 0 a 2), un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo, o NH; Z representa CH o N; n es un número 25 de 1 a 6; y m es un número de 2 a 6) o una de sus sales.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X representa un átomo de oxígeno, Y representa un átomo de oxígeno, y Z representa CH.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 30

seleccionado entre Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico, Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico, Ácido 2-[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-5 fluorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico, Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]propiónico, Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]acético, Ácido 2-[3-[[N-10 (benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]butírico, Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico, Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-15 metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico.

4. Un fármaco que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un fármaco terapéutico para la hiperlipidemia que 20 comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Un fármaco terapéutico para la arteriosclerosis que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o 25 una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

7. Un fármaco terapéutico para la diabetes que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las 30 reivindicaciones 1 a 3.

8. Un fármaco terapéutico para las complicaciones de la diabetes que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 35

9. Un fármaco terapéutico para la inflamación que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

10. Un fármaco terapéutico para las enfermedades 5 cardíacas que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un fármaco. 15