Un compuesto de fórmula (1):

Compuesto de diamina cíclica que tiene un grupo cíclico de cinco miembros.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos diamina cíclicos que tienen efectos inhibidores tanto en células de adhesión como en células de infiltración y son útiles como agentes anti-asmáticos, agente anti-alérgicos, agentes anti-reumáticos, agentes anti-escleróticos, agentes anti-inflamatorios o similares y medicinas que contienen dichos compuestos.

En diversas enfermedades inflamatorias, se observa la infiltración de leucocitos en los sitios inflamatorios. Por ejemplo, se ha descrito la infiltración de eosinófilos en el bronquio en el asma (Ohkawara, Y. et al., Am J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4-12 (1995)), infiltración de macrófagos y linfocitos T en la aorta en la arterioesclerosis (Sakai, A. et al., Arterioscler Thromb, Vasc. Bio., 17, 310-316 (1997)), infiltración de linfocitos T y eosinófilos en la piel en la dermatitis atópica (Wakita et al., J. Cutan, Pathol., 21, 33-39 (1994)) o dermatitis por contacto (Satoh, T. et al., Eur. J. Immunol., 27, 85-91 (1997)), e infiltración de diversos leucocitos en el tejido sinovial reumatoide (Tak, PP. et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 77, 236-242 (1995)).

La infiltración de estos leucocitos está producida por las citocinas, quimiocinas, lípidos y complementos producidos en los sitios inflamatorios (Albelda, SM, et al., FASEB J., 8, 504-512 (1994)). Los leucocitos activados se adhieren a las células endoteliales vasculares mediante una interacción denominada rodamiento o contacto con las células endoteliales activadas del mismo modo. Por lo tanto, los leucocitos transmigran a través del endotelio para infiltrarse dentro de los sitios inflamatorios (Springer, TA., Annu. Rev. Physiol., 57, 827-872 (1995)). En la adhesión de los leuococitos a las células endoteliales vasculares en este proceso, diversas moléculas de adhesión celular tales como una superfamilia de inmunoglobulinas (ICAM-1, VCAM-1 y similares), una familia de selectina (E-selectina y similares, una familia de integrina (LFA-1, VLA-4 y similares) y CD44, inducidas en las superficies de las células por estimulación mediante citocinas o similares, desempeñan funciones importantes ("Rinxho Meneki (Clinical Immune)", 30, Suple. 18 (1998)) y se observa una relación entre la patología y la expresión anómala de las moléculas de adhesión celular.

Por consiguiente, un agente capaz de inhibir la adhesión celular puede ser útil como un agente para prevenir y tratar enfermedades alérgicas, tales como asma bronquial, dermatitis, rinitis y conjuntivitis; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, nefritis, enfermedades inflamatorias intestinales, diabetes y arteriosclerosis; y enfermedades inflamatorias crónicas. De hecho, se ha descrito que los anticuerpos contra moléculas de adhesión en leucocitos tales como LFA-1, Mac 1 y VLA-4 o anticuerpos contra ICAM-1, VCAM-1, P-selectina, E-selectina y similares en las células endoteliales vasculares, que se convierten en ligandos de los mismos, inhiben la infiltración de leucocitos en sitios inflamatorios en modelos animales. Por ejemplo, anticuerpos neutralizantes contra VCAM-1 y VLA-4, que es un contra-receptor de los mismos, pueden retrasar el desarrollo de diabetes en un modelo murino NOD que causa espontáneamente la diabetes (Michie, SA. et al., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 231, 65-83 (1998)). También se ha descrito que un anticuerpo contra VLA-4 o ICAM-1 y su contra-receptor, LFA-1, inhibe la infiltración de esosinófilos en un modelo de conjuntivitis alérgica de cobaya y de ratón (Ebihara et al., Currente Eye Res., 19, 20-25 (1999); Withcup, SM et al., Clin. Immnunol., 93, 107-113 (1999)), y un anticuerpo monoclonal contra VCAM-1 inhibe la infiltración de leucocitos en un modelo de ratón de colitis inducida por DSS para atenuar la colitis (Soriano, A. et al., Lab. Invest., 80, 1541-1551 (2000)). Adicionalmente, un anticuerpo anti-VLA-4 y un anticuerpo anti-CD44 reduce la incidencia de síntomas de enfermedad en un modelo de ratón de artritis inducida por colágeno (Zeidler, A. et al., Autoimmunity, 21, 245-252 (1995)). Incluso en ratones sin moléculas de adhesión celular, se observa inhibición de infiltración de leucocitos del mismo modo en tejidos inflamatorios en modelos inflamatorios (Bendjelloul, F. et al., Clin. Exp. Immunol., 119, 57-63 (2000); Wolyniec, WW. et al., Am. J. Respir. Cello Mol. Biol., 18, 777-785 (1998); Bullard, DC. et al., J. Immunol., 157, 3153-3158 (1996)).

Sin embargo, es difícil desarrollar fármacos basados en anticuerpos porque son polipéptidos y por tanto la administración oral es un problema. Sin embargo, posibles efectos secundarios debidos a reacciones de antigenicidad y alérgicas son problemas.

Por otro lado, se han realizado diversas investigaciones de compuestos de bajo peso molecular que tienen un efecto inhibitorio sobre la adhesión celular con vistas a permitir la administración oral. Estos compuestos incluyen derivados de benzotiofeno (Boschelli, DH. et al., J. Exp. Med., 38, 4597-4614 (1995)), derivados de naftaleno (Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 10-147568), derivados del ácido hidroxibenzoico (Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 10-182550), lignanos (Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 10-67656), derivados de benzotiazol 2-sustituidos (Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 2000-086641 a través de la vía PCT), compuestos de pirazina condensados (Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 2000-319377 a través de la vía PCT), 2-6-dialquil-4-sililfenol (Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 500970 a través de la ruta PCT) y similares. Sin embargo, con frecuencia no se ha conseguido el objetivo suficientemente bajo esas circunstancias. Los compuestos diamina cíclicos descritos en las Solicitudes de Patente Japonesa abiertas a inspección pública Nº 9-143075 y 11-92282 no muestran un efecto inhibitorio suficiente en la adhesión celular y por tanto existe una demanda para una mejora adicional en la actividad.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una sustancia que tiene efectos inhibidores sobre la adhesión celular y la infiltración celular, más excelentes efectos antiasmáticos, efectos antialérgicos, efectos antirreumáticos, efectos antiarterioscleróticos y afectos antinflamatorios.

Con las circunstancias anteriores presentes, los inventores de la presente invención realizan una amplia investigación para encontrar una sustancia que inhiba la adhesión celular y la infiltración celular. Como resultado, los inventores descubrieron que los compuestos representados por la fórmula general (1) tienen excelentes efectos inhibidores de adhesión celular y efectos inhibidores de infiltración celular y son útiles como agentes antialérgicos, agentes antiasmáticos, agentes antirreumáticos, agentes antiarterioscleróticos o agentes antinflamatorios.

La presente invención proporciona un compuesto de amina cíclico representado por la siguiente fórmula general (1):

en la que A es un enlace sencillo, C=C, CONH o NHCO; W es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; X es CH, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y es CH, CHR¹, en la que R¹ es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo alquilo o heteroaril-alquilo inferior, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NR², en la que R² es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior o heteroaril-alquilo inferior; Z es un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, CH o NR³, en la que R³ es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior o heteroaril-alquilo inferior; m es 1 ó 2; y n es un número de 1 a 5, con la condición de que uno o dos de W, X, Y y Z sean heteroátomos; como se define en la reivindicación 1; una sal de adición de ácidos del...

1. Un compuesto de fórmula (1):

en la que A es un enlace sencillo, C=C, CONH o NHCO; W es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; X es CH, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y es CH, CHR¹, en la que R¹ es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo alquilo o heteroaril-alquilo inferior, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NR², en la que R² es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior o heteroaril-alquilo inferior; Z es un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, CH o NR³, en la que R³ es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior o heteroaril-alquilo inferior; m es 1 ó 2; y n es un número de 1 a 5, con la condición de que uno o dos de W, X, Y y Z sean heteroátomos; en la que

los grupos alquilo inferior representados por R¹, R² y R³ en la fórmula general (1) son grupos alquilo C₁-C₆,

los grupos hidroxi alquilo inferior son grupos hidroxi-alquilo C₂-C₆,

los grupos alcoxi inferior-alquilo inferior son grupos alcoxi C₁-C₆-alquilo C₁-C₆,

los grupos arilo son grupos arilo C₆-C₁₀, y los grupos aril-alquilo inferior son grupos aril C₆-C₁₀-alquilo C₁-C₆;

una sal de adición de ácidos del mismo, o un hidrato del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹, R² y R³ son individualmente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, un grupo hidroxi-alquilo C₂-C₆, un grupo alcoxi C₁-C₆-alquilo C₁-C₆, arilo C₆-C₁₀, un grupo aril C₆-C₁₀-alquilo C₁-C₆ o un grupo piridil-alquilo C₁-C₆; una sal de adición de ácidos del mismo, o un hidrato del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que un heterociclo que constituye el resto

es un heterociclo seleccionado entre el grupo que consiste en tiazol, oxazol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, pirrol, tiofeno y furano; una sal de adición de ácidos del mismo, o un hidrato del mismo.

4. Un medicamento que comprende, como un componente activo, el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una sal de adición de ácidos del mismo, o un hidrato del mismo.

5. El medicamento de la reivindicación 4, que es un medicamento para prevenir o tratar enfermedades causadas por adhesión celular y/o infiltración celular.

6. El medicamento de la reivindicación 5, en el que la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en alergia, asma, inflamación, reumatismo y arteriosclerosis.

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. La composición de la reivindicación 7 que sirve para prevenir o tratar enfermedades causadas por adhesión celular y/o infiltración celular.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en alergia, asma, inflamación, reumatismo y arteriosclerosis.

10. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del mismo para la preparación de un medicamento.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el medicamento sirve para prevenir o tratar enfermedades causadas por adhesión celular y/o infiltración celular.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que las enfermedades se seleccionan entre el grupo que consiste en alergia, asma, inflamación, reumatismo y arteriosclerosis.