PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE COMPUESTOS PARA ACTIVAR PPAR OPTICAMENTE ACTIVOS.
Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (3):
[F4]
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2006/310755.
Solicitante: KOWA CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 6-29, NISHIKI 3-CHOME NAKA-KU,NAGOYA-SHI, AICHI 460-8625.
Inventor/es: YAMAZAKI, YUKIYOSHI, SHIBUYA, KIMIYUKI, ARAKI,TAKAAKI, KOURA,MINORU.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 21 de Abril de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D263/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/423 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P3/06 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
- A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
- A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- C07D263/58 C07D 263/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.
- C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la producción de compuestos para activar PPAR ópticamente activos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para producir un compuesto que activa PPARs (receptores activados por proliferador peroxisoma) y que es un fármaco útil para prevenir y/o tratar enfermedades entre las que se incluyen hiperlipidemia, arterosclerosis y diabetes; y a un método para obtener un producto intermedio de producción para su obtención.
Los PPARs son conocidos como una familia de receptores nucleares y han sido identificados ya tres subtipos de los mismos (a, ?, d) (Documentos no patente 1 a 5). Entre dichos tres subtipos, PPARa se expresa principalmente en el hígado y se sabe que es activado por un plastificante o un fármaco de tipo fibrato como Wy 14643 o un producto farmacéutico disponible en el comercio, v.g., clofibrato, fenofibrato, bezafibrato o gemfibrozil (documentos no patente 6 y 7).
En los mamíferos, se sabe que la activación de PPARa promueve la oxidación ß de ácidos grasos y reduce el nivel de triglicéridos en la sangre; y en los seres humanos, se sabe que descienden los niveles de lípidos en la sangre, como por ejemplo el nivel de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LPD) y el nivel de colesterol de lipoproteína de densidad muy baja (VLDL). Por consiguiente, el agente activador de PPARa se considera como una fármaco útil para prevenir y/o tratar enfermedades como hiperlipidemia. Por otra parte, el agente de activación de PPARa, que aumenta el nivel de colesterol de lipoproteína de alta densidad y, en los vasos sanguíneos suprime la expresión de VCAM-1 (un tipo de factor de adherencia celular), se considera como útil para prevenir y/o tratar enfermedades como arteriosclerosis y para prevenir y/o tratar enfermedades como diabetes, enfermedades inflamatorias y enfermedades del corazón (documentos no patente 5 y 7 a 14).
Se ha descrito que la activación de PPAR? en los seres humanos causa efectos negativos al aumentar la cantidad de grasa y el peso corporal, y causando obesidad (documento no patente 13). Se han registrado también estudios recientemente según los cuales es posible que un antagonista de PPAR? mejore la resistencia a la insulina (documentos no patente 14 a 16). Un documento describe que la activación de PPARd causa la acumulación de lípidos (documento no patente 17). Por lo tanto, un activador selectivo de PPARa que presente baja actividad de PPAR? y PPARd se considera como un agente prometedor para la prevención y/o tratamiento de estados patológicos entre los que se incluyen hiperlipidemia, arterosclerosis, diabetes, complicaciones de la diabetes, inflamación y enfermedades del corazón, sin entrañar obesidad ni aumentar el peso corporal.
En tales circunstancias, los autores de la presente invención han observado anteriormente que los compuestos representados por la fórmula (A):
[F1]
(en la que R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo; R3a, R3b, R4a, y R4b, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo dialquil(C1-C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, un grupo alquil(C1-C4)sulfinilo, o un grupo alquil(C1-C4)tio, pudiendo estar unidos R3a y R3b entre sí para formar un grupo alquilendioxi, o pudiendo estar unidos R4a y R4b entre sí para formar un grupo alquilendioxi; D representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5 (representando R5 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alquil(C1-C4) sulfonilo o un grupo alquiloxi (C1-C4)carbonilo), E representa un átomo de oxígeno, un grupo S(O)t (siendo t un entero comprendido entre 0 y 2), un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, o un grupo aminosulfonilo; G representa CH o N; p es un entero comprendido entre 1 y 6; y q es un entero comprendido entre 2 y 6) y sales de los mismos, activan selectivamente PPARa, y por lo tanto son útiles para la prevención y/o tratamiento, sin entrañar obesidad ni aumentar el peso corporal, de estados patológicos entre los que se incluyen hiperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, complicaciones de la diabetes, inflamación y enfermedades del corazón, y han registrado la solicitud de patente (documento de patente 1).
La fracción de éter fenílico del compuesto representado por la fórmula (A) se puede producir a través de la fenil-eterificación de la forma fenol correspondiente, tal como se indica a continuación. El documento de patente 1 describe los siguientes procedimientos aplicables: 1) fenil-eterificación en la que se hace reaccionar la forma fenol con éster de ácido 2-halocarboxílico en presencia de una base (etapas de reacción A-1, B-2, C-3, D-1, y E-3); 2) fenil-eterificación en la que se transforma el grupo OH de un éster de ácido 2-hidroxicarboxílico (v.g., mesilato o tosilato) en un grupo saliente, como por ejemplo un grupo metanosulfoniloxi o un grupo p-toluensulfoniloxi, y se hace reaccionar el producto con una forma fenol en presencia de una base (etapas de reacción F-4 y J-4); y 3) reacción de Mitsunobu en la que se emplea la forma fenol y un éster de ácido 2-hidroxicarboxílico.
[F2]
En la fórmula anterior, R1 y R2 tienen los mismos significados que se han definido antes; y R6 representa un grupo, como por ejemplo alquilo de C1-C4.
Documento de patente 1: WO 05/23777 panfleto.
Documento no patente 1: Nature, 347, 645-650, 1990.
Documento no patente 2: Cell, 68 pp. 879-887, 1992.
Documento no patente 3: Cell, 97, pp 161-163, 1999.
Documento no patente 4: Biochim. Biophys. Acta., 1302, pp. 93-109, 1996.
Documento no patente 5: Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp. 527-550, 2000.
Documento no patente 6: Journal of the National Cancer Institute, 90, 1702-1709, 1998.
Documento no patente 7: Current Opinion in lipidology, 10, pp. 245-257, 1999.
Documento no patente 8: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, pp. 81-89, 1996.
Documento no patente 9: Current Pharmaceutical Design, 3, pp. 1-14, 1997.
Documento no patente 10: Current Opinion in Lipidology, 10, pp. 151-159, 1999.
Documento no patente 11: The Lancet, 354, pp. 141-148, 1999.
Documento no patente 12: Journal of Cardiovascular Risk, 8, pp. 195-201, 2001.
Documento no patente 13: the Lancet, 349, pp. 952, 1997-
Documento no patente 14: Proc. Natl. Acad. Sci. 96, pp. 6102-6106, 1999.
Documento no patente 15: The Journal of Biological Chemistry, 275, pp. 1873-1877, 2000.
Documento no patente 16: J. Clin. Invest., 108, 1001-1013, 2001.
Documento no patente 17: Proc. Natl. Acad. Sci., 99, pp. 303-308, 2002.
Descripción de la invención
Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto de ácido butírico ópticamente activo incluido en la fórmula (A) antes mencionada. Otro objeto consiste en proporcionar un proceso para obtener un producto intermedio para el mismo en un alto rendimiento y una alta pureza.
Los autores de la presente invención han realizado un exhaustivo estudio sobre un proceso de producción útil para obtener un compuesto de ácido butírico ópticamente activo representado por la fórmula (6), y han observado que el compuesto de fórmula (6) (que se puede denominar en adelante compuesto (6) aplicándose la misma regla a lo largo de...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (3):
[F4]
(en la que R1a, R1b, R2a. y R2b que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo dialquil(C1-C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un grupo alquiltio de C1-C4, pudiendo estar unidos R1a y R1b, entre sí para formar un grupo alquilenodioxi, o pudiendo estar unidos R2a y R2b entre sí para formar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R3 (en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4); Y representa un átomo de oxígeno; un grupo S(O)l (en el que l es un entero de 0 ó 2), un grupo carbonilo o un grupo carbonilamino; n es un entero de 1 a 6; m es un entero de 2 a 6; y el símbolo "*" representa configuración S ó R asimétrica), caracterizado porque el proceso comprende la reacción de un compuesto representado por la fórmula (1):
[F1]
(en la que R1a, R1b, R2a, y R2b, X, Y, m y n tienen los mismos significados que se han definido antes) con 2-trifluorometanosulfoniloxibutirolactona ópticamente activa representada por la fórmula (2a):
[F2]
(en la que el símbolo "*" representa una configuración asimétrica S o R) en presencia de una base, o con una 2-hidroxibutirolactona ópticamente activa representada por la fórmula (2b):
[F3]
(en la que el símbolo "*" representa una configuración S o R asimétrica) en condiciones de reacción de Mitsunobu.
2. Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (4):
[F9]
(en la que R1a, R1b, R2a. y R2b que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo dialquil(C1-C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un grupo alquiltio de C1-C4, pudiendo estar unidos R1a y R1b, entre sí para formar un grupo alquilenodioxi, o pudiendo estar unidos R2a y R2b entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R4 representa un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo aril(C6-C10)alquilo(C1-C3); X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R3 (en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4); Y representa un átomo de oxígeno; un grupo S(O)l (en el que l es un entero de 0 ó 2), un grupo carbonilo o un grupo carbonilamino; Z representa un átomo de halógeno; n es un entero de 1 a 6; m es un entero de 2 a 6; y el símbolo "*" representa configuración S ó R asimétrica), caracterizado porque el proceso comprende la reacción de un compuesto representado por la fórmula (1):
[F5]
(en la que R1a, R1b, R2a, y R2b, X, Y, m y n tienen los mismos significados que se han definido antes) con 2-trifluorometanosulfoniloxibutirolactona ópticamente activa representada por la fórmula (2a):
[F6]
(en la que el símbolo "*" representa una configuración asimétrica S o R) en presencia de una base, o con una 2-hidroxibutirolactona ópticamente activa representada por la fórmula (2b):
[F7]
(en la que el símbolo "*" representa una configuración S o R asimétrica) en condiciones de reacción de Mitsunobu, para obtener así un compuesto representado por la fórmula (3):
[F8]
(en la que R1a, R1b, R2a, y R2b, X, Y, m, n y * tienen los mismos significados que se han definido antes) y
A continuación, la reacción del compuesto representado por la formula (3) con un alcohol representado por R4-OH (teniendo R4 el mismo significado que se ha definido antes) y un reactivo de halogenación.
3. Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (5):
[F15]
(en la que R1a, R1b, R2a. y R2b que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo dialquil(C1-C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un grupo alquiltio de C1-C4, pudiendo estar unidos R1a y R1b, entre sí para formar un grupo alquilenodioxi, o pudiendo estar unidos R2a y R2b entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R4 representa un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo aril(C6-C10)alquilo(C1-C3); X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R3 (en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4); Y representa un átomo de oxígeno; un grupo S(O)l (en el que l es un entero de 0 ó 2), un grupo carbonilo o un grupo carbonilamino; n es un entero de 1 a 6; m es un entero de 2 a 6; y el símbolo "*" representa configuración S ó R asimétrica), caracterizado porque el proceso comprende la reacción de un compuesto representado por la fórmula (1):
[F10]
(en la que R1a, R1b, R2a, y R2b, X, Y, m y n tienen los mismos significados que se han definido antes) con 2-trifluorometanosulfoniloxibutirolactona ópticamente activa representada por la fórmula (2a):
[F11]
(en la que el símbolo "*" representa una configuración asimétrica S o R) en presencia de una base, o con una 2-hidroxibutirolactona ópticamente activa representada por la fórmula (2b):
[F12]
(en la que el símbolo "*" representa una configuración S o R asimétrica) en condiciones de reacción de Mitsunobu, para obtener así un compuesto representado por la fórmula (3):
[F13]
(en la que R1a, R1b, R2a, y R2b, X, Y, m, n y * tienen los mismos significados que se han definido antes) y
A continuación, la reacción del compuesto representado por la formula (3) con un alcohol representado por R4-OH (teniendo R4 el mismo significado que se ha definido antes) y un reactivo de halogenación, para formar así un compuesto representado por la fórmula (4)
[F14]
(en la que R1a, R1b, R2a, y R2b, X, Y, m, n y * tienen los mismos significados que se han definido antes) y Z representa un átomo de halógeno y
a continuación, la deshalogenación del compuesto representado por la fórmula (4).
4. Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (6):
[F22]
(en la que R1a, R1b, R2a y R2b que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo dialquil(C1-C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un grupo alquiltio de C1-C4, pudiendo estar unidos R1a y R1b, entre sí para formar un grupo alquilenodioxi, o pudiendo estar unidos R2a y R2b entre sí para formar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R3 (en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4); Y representa un átomo de oxígeno; un grupo S(O)l (en el que l es un entero de 0 ó 2), un grupo carbonilo o un grupo carbonilamino; n es un entero de 1 a 6; m es un entero de 2 a 6; y el símbolo "*" representa configuración S ó R asimétrica), caracterizado porque el proceso comprende la reacción de un compuesto representado por la fórmula (1):
[F16]
(en la que R1a, R1b, R2a, y R2b, X, Y, m y n tienen los mismos significados que se han definido antes) con 2-trifluorometanosulfoniloxibutirolactona ópticamente activa representada por la fórmula (2a):
[F17]
(en la que el símbolo "*" representa una configuración asimétrica S o R) en presencia de una base, o con una 2-hidroxibutirolactona ópticamente activa representada por la fórmula (2b):
[F18]
(en la que el símbolo "*" representa una configuración S o R asimétrica) en condiciones de reacción de Mitsunobu, para obtener así un compuesto representado por la fórmula (3):
[F19]
(en la que R1a, R1b, R2a, y R2b, X, Y, m, n y * tienen los mismos significados que se han definido antes) y
A continuación, la reacción del compuesto representado por la formula (3) con un alcohol representado por R4-OH (representando R4 un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo aril(C6-C10)alquilo(C1-C3)) y un reactivo de halogenación, para formar así un compuesto representado por la fórmula (4)
[F20]
(en la que R1a, R1b, R2a, y R2b, X, Y, m, n y * tienen los mismos significados que se han definido antes y Z representa un átomo de halógeno, y
a continuación, la deshalogenación del compuesto representado por la fórmula (4), para obtener así un compuesto representado por la fórmula (5):
[F21]
(en la que R1a, R1b, R2a, y R2b, X, Y, m, n y * tienen los mismos significados que se han definido antes) y
la desesterificación del compuesto representado por la fórmula (5).
5. Un compuesto representado por la fórmula (3):
[F23]
(en la que R1a, R1b, R2a. y R2b que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo dialquil(C1-C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un grupo alquiltio de C1-C4, pudiendo estar unidos R1a y R1b, entre sí para formar un grupo alquilenodioxi, o pudiendo estar unidos R2a y R2b entre sí para formar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R3 (en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4); Y representa un átomo de oxígeno; un grupo S(O)l (en el que l es un entero de 0 ó 2), un grupo carbonilo o un grupo carbonilamino; n es un entero de 1 a 6; m es un entero de 2 a 6; y el símbolo "*" representa configuración S ó R asimétrica).
6. Un compuesto representado por la fórmula (4):
[F24]
(en la que R1a, R1b, R2a. y R2b que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo dialquil(C1-C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un grupo alquiltio de C1-C4, pudiendo estar unidos R1a y R1b, entre sí para formar un grupo alquilenodioxi, o pudiendo estar unidos R2a y R2b entre sí para formar un grupo alquilendioxi; R4 representa un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo aril(C6-C10)alquilo(C1-C3); X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R3 (en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4); Y representa un átomo de oxígeno; un grupo S(O)l (en el que l es un entero de 0 ó 2), un grupo carbonilo o un grupo carbonilamino; Z representa un átomo de halógeno; n es un entero de 1 a 6; m es un entero de 2 a 6; y el símbolo "*" representa configuración S ó R asimétrica).
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