PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCIÓN DE UN DERIVADO DE AMINOPENTANO ÓPTICAMENTE ACTIVO, INTERMEDIO EN EL PROCEDIMIENTO, Y PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR EL INTERMEDIO.

Procedimiento para la producción de un derivado de aminopentano ópticamente activo, intermedio en el procedimiento, y procedimiento para producir el intermedio. La invención se refiere a un procedimiento para preparar un derivado de aminopentano ópticamente activo que se promete como un agente psicotrópico, un agente antidepresivo, un agente contra el Parkinson, un agente contra el Alzheimer, un inhibidor de la apóptosis, o similar. La invención se refiere también a un intermedio nuevo para preparar el derivado de aminopentano y un procedimiento para preparar el intermedio. Fundamentos de la técnica Una clase particular de derivados de aminopentano ya se ha descrito como que tiene un efecto que mejora la actividad catecolaminérgica (efecto CAE) mejorando la exocitosis dependiente del potencial de membrana, cuyo efecto difiere del de los inhibidores de monoamina oxidasa, inhibidores de absorción de catecolamina o agentes estimulantes de la liberación del tipo sustitución de catecolamina (por ejemplo, véase Bibliografía de Patente 1 enumerada debajo). En particular se han descrito por carecer de excesiva liberación de catecolamina o agotamiento de amina en los terminales nerviosos de catecolamina, que se observan con los agentes estimulantes de la liberación del tipo sustitución de catecolamina. Se espera que dichos derivados de aminopentano tengan menos efectos secundarios tales como hiperactividad anormal (efecto excitante) y neurotoxicidad en el sistema nervioso central, que tengan menos problemas tales como sensibilidad disminuida de los pacientes, y que sean altamente eficaces tal como unos seguros y útiles agentes antidepresivos, psicotrópicos, contra el Parkinson o contra el Alzheimer. Se ha presentado también que los deriva- dos de aminopentano tienen un carbono asimétrico en la estructura molecular y se encontraron isómeros ópticamen- te activos de los mismos que son más eficaces que los racematos (por ejemplo, véase la Bibliografía de Patente 2 y la Bibliografía de No Patente 1 enumeradas debajo). En referencia a 1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano, por ejemplo, la forma (-) con la configuración R tiene una mayor actividad farmacológica en comparación con la forma (+) con la configuración S o el racemato (véase la Bi- bliografía de Patente 2 y la Bibliografía de No Patente 1). Además, se describe que la (R)-1-(benzofuran-2-il)-2- propilaminopentano tiene una actividad anti-apóptosis y es potencialmente útil como un inhibidor de la apóptosis contra la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, glaucoma, enfermedades nerviosas tales como degeneración espinocerebelar, enfermedades cerebrales isquémicas tales como ictus, enfermedades neurodegenerativas tales como trastorno nervioso periférico observado en diabetes, SIDA, y enfermedades tóxicas (por ejemplo, véase la Bibliografía de Patente 3 enumerada debajo). El procedimiento conocido de manera convencional para preparar derivados de aminopentano ópticamente activos tales como (R)-1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano comprende una síntesis de los racematos a partir de diversos aldehídos aromáticos por medio de intermedios de nitroalqueno seguido por su resolución óptica. Sin embargo, dichos procedimientos necesitan no solo una cantidad equivalente o más de un reactivo, tal como un ácido óptica- mente activo, a la amina, sino también una operación complicada tal como la cristalización, separación y purificación. Por ejemplo, el (R)-1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano ópticamente activo no podría obtenerse a partir de un racemato sintetizado mediante una resolución óptica por medio de formación de sales o derivados diastereoméricos, sino que solo podrían separarse mediante cromatografía preparativa líquida de alto rendimiento usando una columna quiral. Dicha separación necesita una gran cantidad de disolvente y bastante tiempo y es un método menos productivo por lo que solo podría recuperarse como mucho aproximadamente el 50% de la sustancia ópticamente activa deseada (véase las Bibliografías de Patente 1 y 2). También se conocen otros métodos que usan enzimas y algunos métodos de síntesis asimétrica y que serían aplicables a un preparado de los aminopentanos, sin embargo, estos métodos son menos prácticos en vista de sustratos limitados, selectividad insuficiente y operación complicada. Así, se han desarrollado dos procedimientos prácticos diferentes para preparar 1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano ópticamente activo. El primer procedimiento comprende tratar un derivado de aziridina ópticamente activo preparado a partir de una norvalina ópticamente activa con 2-benzofurano de litio para construir una estructura del 1- (benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano ópticamente activo. El segundo procedimiento comprende tratar un derivado de N-metoxi-N-metilamida ópticamente activo preparado a partir de una norvalina ópticamente activa con 2benzofurano de litio para obtener una cetona y reducir la cetona para construir una estructura del 1-(benzofuran-2-il)- 2-propilaminopentano ópticamente activo. El desarrollo de estos dos procedimientos permite la producción eficiente de ambos isómeros ópticamente activos de 1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano (véase la Bibliografía de Patente 4 enumerada debajo). El documento US-A-5.130.432 describe un procedimiento para la preparación de una ß-arilalquilamina ópticamente activa que comprende la reducción del aminoácido al amino-alcohol vecinal, reacción con cloruro de tionilo para formar el sulfamidato cíclico, posterior oxidación en presencia de un catalizador de rutenio para formar el sulfamidato cíclico, apertura del anillo con un compuesto de aril-litio para formar un sulfamidato acíclico, que se hidroliza en condiciones ácidas para formar la ß-arilalquilamina ópticamente activa. 2 E06767486 15-11-2011   De manera similar, el documento WO-A-03/037327 describe una secuencia de reacción para la preparación de un ßarilalquilo ópticamente activo que comprende la apertura del anillo de un sulfamidato cíclico con un compuesto de aril-litio para formar un sulfamidato acíclico, que se hidroliza en condiciones ácidas y se desprotege para formar la ßarilalquilamina ópticamente activa. El documento WO-A-01/77074 describe la síntesis de un derivado de aminopentano ópticamente activo que comprende la reducción de norvalina ópticamente activa a norvalinol ópticamente activo, activando el grupo OH, sustituyendo el grupo OH activado con benzofurano de litio, la introducción de un grupo propionilo en el grupo amino mediante propionilación y reduciendo al derivado de aminopentano ópticamente activo. M.K. Pound et al, Tetrahedron Lett. 43 (10), 2002, p. 1915 a 1918 describe una secuencia de reacción para sustituir el grupo hidroxilo de un amino-alcohol vecinal ópticamente activo con un C-nucleófilo que comprende la reacción del amino-alcohol con cloruro de tionilo en presencia de una base para formar un sulfamidito cíclico, posterior oxidación en presencia de un catalizador de rutenio para formar el sulfamidato cíclico, apertura del anillo con organilos de litio para formar un sulfamidato acíclico que se hidroliza en condiciones ácidas para formar las aminas ópticamente activas. Sin embargo, la investigación y desarrollo se ha llevado a cabo para buscar procedimientos industrialmente más ventajosos que estos procedimientos. Bibliografía de Patente 1: Folleto de la Publicación Internacional Núm. WO99/07667 Bibliografía de Patente 2: Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública (JP-A) Núm. 2000-136187 Bibliografía de Patente 3: Documento JP-A Núm. 2003-89643 Bibliografía de Patente 4: Folleto de Publicación Internacional Núm. WO01/77074 Bibliografía de No Patente 1: Yoneda et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2001 Vol. 9, págs. 1197-1212 Descripción de la invención Objetos de la Invención Es un objeto de la invención proporcionar un procedimiento para preparar un derivado de aminopentano ópticamente activo útil como un agente psicotrópico, un agente antidepresivo, un agente contra el Parkinson, un agente contra el Alzheimer, un inhibidor de la apóptosis, o similares, y proporcionar un intermedio para preparar el derivado de aminopentano ópticamente activo. Medios para Resolver los Problemas Como un resultado de investigaciones intensivas, se ha encontrado un nuevo derivado de oxitiazolidina ópticamente activo representado por la fórmula (5): en donde * indica la posición de un átomo de carbono asimétrico en la configuración R o S, y n representa 0 o 1, es un intermedio muy útil, que puede prepararse a partir de norvalina ópticamente activa disponible comercialmente, en la producción del derivado de aminopentano ópticamente activo. Se ha encontrado además... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de oxatiazolidina ópticamente activo representado por la fórmula (5): en donde * indica la posición de un átomo de carbono asimétrico en la configuración R o S y n representa 0 o 1. 2. El derivado de oxatiazolidina ópticamente activo según la reivindicación 1 representado por la fórmula (5-2): 3. El derivado de oxatiazolidina ópticamente activo según la reivindicación 1 representado por la fórmula (5-1): 4. Un procedimiento para preparar un derivado de aminopentano ópticamente activo representado por la fórmula (8): en donde Ar representa un grupo arilo seleccionado de 2-benzofurilo y 2-benzotienilo que puede sustituirse con un grupo alquilo C1 a C3, y * indica la posición de un átomo de carbono asimétrico en la configuración R o S, que comprende las etapas de: i) tratar un derivado de oxatiazolidina ópticamente activo representado por la fórmula (5-2): en donde * indica la posición de un átomo de carbono asimétrico en la configuración R o S, para reaccionar con un aril-litio representado por la fórmula (6): Ar-Li (6) en donde Ar representa un grupo arilo como se define arriba, para obtener un derivado de N-sulfonato de litio ópticamente activo representado por la fórmula (7): en donde Ar y * tiene cada uno el mismo significado como se define arriba, y 14 E06767486 15-11-2011   ii) hidrolizar el derivado de N-sulfonato de litio ópticamente activo representado por la fórmula (7) para hidrolizar con un ácido. 5. El procedimiento según la reivindicación 4, en donde el derivado de oxatiazolidina ópticamente activo representado por la fórmula (5-2) se obtiene tratando un derivado de oxatiazolidina ópticamente activo representado por la fórmula (5-1): en donde * tiene el mismo significado como se define en la reivindicación 1, con un agente oxidante en presencia de un catalizador de rutenio. 6. El procedimiento según la reivindicación 5, en donde el compuesto representado por la fórmula (5-1) se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de: i) esterificar una norvalina ópticamente activa representada por la fórmula (1): en donde * tiene el mismo significado como se define en la reivindicación 1, con un alcohol pretratado con cloruro de tionilo para obtener un derivado de éster de norvalina ópticamente activo representado por la fórmula (2): en donde R representa un grupo alquilo C1 a C6, y * tiene el mismo significado como se define en la reivindicación 1; ii) tratar el derivado de éster de norvalina ópticamente activo de fórmula (2) con anhídrido propiónico en presencia de una base para obtener un derivado de éster de N-propionilnorvalina ópticamente activo representado por la fórmula (3): en donde R y * tienen cada uno el mismo significado como se define arriba; iii) tratar el derivado de éster de N-propionilnorvalina ópticamente activo de fórmula (3) con un agente reductor para obtener un N-propilnorvalinol ópticamente activo representado por la fórmula (4): en donde * tiene el mismo significado como se define arriba; y iv) tratar el N-propilnorvalinol ópticamente activo de fórmula (4) con cloruro de tionilo en presencia de una base. 7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde el grupo arilo representado por Ar en las fórmulas (6) a (8) es 2-benzofurilo. E06767486 15-11-2011