DERIVADOS DE LA BENZAMIDA Y DEL HETEROARENO COMO INHIBIDORES DE LA CETP.

Un compuesto de fórmula I en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,

hidroxilo o halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 al 6 átomos de carbono, heterociclilo, arilo sin substituir o arilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR6, en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, -NR7R8, en donde R7 y R8 independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, ó -C(O)-OR9, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es heteroarilo sin substituir o heteroarilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y halógeno-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R4 20 es un grupo (a) en donde A es CR17 ó N, en donde R17 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; B es CR18 ó N, en donde R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; D es CR19 ó N, en donde R19 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilo; E es CR20 ó N, en donde R20 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; R10 y R11 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, COR en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 de átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; S(O)2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo; o juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; o cuando A es CR17 , R11 y R17 juntos, son -CH=CH-, -CH2-CH2- ó -N=CH-; y n es 1, 2 ó 3; y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en donde arilo es fenilo o naftilo; Los grupos héterocíclicos pueden estar saturados o insaturados y pueden contener uno o más átomos adicionales heterocíclicos, nitrógeno, oxígeno o azufre

5 La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzamída y de heteroareno, a procesos para su preparación, a su empleo como producto farmacéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Más particularmente, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en donde R1

es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o halógeno; R2

es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterociclilo arilo sin substituir o arilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O6, en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, -NR7R8, en donde R7 y R8 independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, ó –C(O)-O9, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R3

es heteroarilo sin substituir o heteroarilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre 20 halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y halógeno-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R4

es un grupo(a)

**(Ver fórmula)**

25 en donde

A es CR17 ó N, en donde R17 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; B es CR18 ó N, en donde R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; D es CR19 ó N, en donde R19 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilo; E es CR20 ó N, en donde R20 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono;

35 R10 t R11 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, COR en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; S(O)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo; o juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; o cuando A es CR17 , R11 y R17 juntos, son –CH=CH-, -CH2-CH2-ó –N=CH-; y

40 n es1,2ó3;

y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ejemplos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen radicales de hidrocarburos alifáticos saturados 45 monovalentes de cadena ramificada o lineal, de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc. butilo, los pentilos isómeros y los hexilos isómeros.

Ejemplos de halógeno incluyen, el flúor, el cloro, el bromo y el yodo.

50 Ejemplos de haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen grupos alquilo como se han definido más arriba, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo, alquilo está reemplazado por un átomo de halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1,2,2,2-tetrafluoro-1-trifluorometiletilo, pentafluoroetilo y clorodifluorometilo.

Ejemplos de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono incluyen grupos carbocíclicos saturados que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, como por ejemplo el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo y el ciclooctilo.

Ejemplos de alquenilo, solo o en combinación, incluyen radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, comprendiendo una unión olefínica y hasta 6, por ejemplo hasta 4 átomos de carbono, por ejemplo etenilo, 1propenilo, 2-propenilo, isopropenilo,1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo.

Ejemplos de arilo incluyen el fenilo y el naftilo.

Los grupos heterocíclicos pueden ser saturados o insaturados y pueden contener uno o más átomos heterocíclicos adicionales, por ejemplo, el nitrógeno, el oxígeno o el azufre. El fenilo y el heteroarilo pueden anularse con un grupo saturado o insaturado para formar un grupo bicíclico.

Ejemplos de un grupo heterocíclico no saturado incluyen un grupo heteroarilo como el piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, furanilo, pirazolilo, indolilo, benzo [b] tiofenilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofenilo, benzofuranilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazolilo, por ejemplo aminopiridinilo, aminopiridazinilo, amino-pirimidinilo, aminotiofenilo, aminopirazolilo, aminotiazolilo, aminoisotiazolilo, aminoisoxazolilo, por ejemplo 2-aminopiridin-3-ilo, 3-aminopiridin-2-ilo, 4-aminopiridin-3-ilo, 3-amino-piridin-4-ilo, 3aminopiridazin-2-ilo, 4-aminopiridazin-3-ilo, 5-aminopiridazin-4-ilo, 3-aminopiridazin-4-ilo, 4-aminopirimidin-5-ilo, 5aminopirimidin-4-ilo, 5-aminotiazol-4-ilo, 5-aminoisotiazol-4-ilo y 3-aminoisoxazol-4-ilo, 2-aminotiofen-3-il, 3-aminotiofen-2-ilo, 3-aminotiofen-4-ilo, 5-aminopirazol-4-ilo, y pueden estar sin substituir o substituidos con uno o tres substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, halógenoalquilo, cicloalquilo los cuales pueden de nuevo estar sin substituir o substituidos con uno o más de los substituyentes más arriba mencionados.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las tres bases libres o ácidos libres, los cuales no son biológicamente o de otra forma indeseables. Las sales están formadas con ácidos inorgánicos como por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares, de preferencia el ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos como por ejemplo el ácido metansulfónico, el ácido etansulfónico, el ácido p-toluensulfónico, y similares. Además, estas sales pueden prepararse por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, y similares. Las sales derivadas de bases ogánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas que incluyen aminas substituidas que se encuentran en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como por ejemplo, resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de polimina y similares. El compuesto de fórmula I puede también estar presente en forma de iones anfóteros. Sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de compuestos de fórmula I, son las sales de hidroclouro.

Los compuestos de fórmula I pueden también estar solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de manufactura o puede tener lugar por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables.

Los "isómeros" son compuestos que tienen idéntica fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o la secuencia de los enlaces de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio, son llamados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros", y estereoisómeros son imágenes especulares que no pueden sobreponerse, se denominan "enantiómeros" o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro substituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral".

En una versión, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, en donde R1 es hidrógeno.

En una versión, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R2 es arilo sin substituir o arilo substituido con uno o más substituyentes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

5 en donde

R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o halógeno;

R2

es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 al 6 átomos de carbono, heterociclilo, arilo sin substituir o arilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR6, en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, -NR7R8, en donde R7 y R8 independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, ó –C(O)-OR9, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

15 R3 es heteroarilo sin substituir o heteroarilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y halógeno-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono;

R4es un grupo (a)

**(Ver fórmula)**

en donde

A es CR17 ó N, en donde R17 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 25 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono;

B es CR18 ó N, en donde R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono;

30 D es CR19 ó N, en donde R19 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilo;

E es CR20 ó N, en donde R20 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; 35

R10 y R11 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, COR en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 de átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; S(O)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo; o juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; o cuando A es CR17 ,

40 R11 y R17 juntos, son –CH=CH-, -CH2-CH2-ó –N=CH-; y

n es1,2ó3;

45 y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en donde arilo es fenilo o naftilo;

Los grupos héterocíclicos pueden estar saturados o insaturados y pueden contener uno o más átomos adicionales 50 heterocíclicos, nitrógeno, oxígeno o azufre.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es arilo sin substituir o arilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y –OR6, en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno alquilo de 1 a 6

5 átomos de carbono, o fenilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es heteroarilo seleccionado entre piridinilo, tiazolilo, tiofenilo, indolilo, benzo [b] tiofenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b] tiofenilo, benzofuranilo y 4, 5, 6, 7tetrahidro-benzotiazolilo, el cual heteroarilo está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 al 8 átomos de carbono y halógeno cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un grupo(a) en donde

15 (i) -A-B-D-E-es -CR17-CR18-CRI9-CR20-, en donde R17, R18 y R20 independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 al 6 átomos de carbono, y R19 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilo; y R10 y R11 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, COR en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, S(O)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo; o juntamente son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; o Ru y R17 juntamente son -CH=CH-, -CH2-CH2-o -N=CH-; ó

(ii) A es N, B es CR18 ó N, en donde R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono ó alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; D es CR19 ó N, en donde R19 es hidrógeno, 25 halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono ó fenilo; E es CR20 ó N, en donde R20 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; R10 y R11 son independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, COR en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, S(O)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo; o juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; ó

(iii) B es N, A es CR17 ó N, en donde R17 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; D es CR19 ó N, en donde R19 es hidrógeno, 35 halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o fenilo; E es CR20 ó N, en donde R20 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; R10 y R11 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, COR en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicIoalquilo de 3 a 6 átomos de

40 carbono , S(O)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilo; o juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o, cuando A es CR17, R11 y R17 juntos son -CH=CH-, -CH2-CH2-ó N=CH-.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

45 R1 es hidrógeno; R2

es arilo sin substituir o arilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno,

alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R3 es un heteroarilo sin substituir o un heteroarilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados

entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

50 R4 es un grupo(a)

**(Ver fórmula)**

en donde A es CR17 ó N, en donde R17 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono ó alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; B es CR18 ó N, en donde R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono ó alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; D es CR19 ó N, en donde R19 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, ó fenilo; en donde R4 tiene los significados como se han definido en la reivindicación 1, y W es hidroxilo, OLi, ONa, OK ó halógeno,

**(Ver fórmula)**

20 con un derivado de amina secundaria, un compuesto de fórmula III

**(Ver fórmula)**

en donde R1, R2, R3 y n tienen los significados como se han definido en la reivindicación 1 y opcionalmente convirtiendo el compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable.

7. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, así como también un soporte farmacéuticamente aceptable y/o un coadyuvante.

8. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 7, para el tratamiento y/o profilaxis de

enfermedades mediadas por la CETP. 30

9. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para emplear como substancias terapéuticamente activas.

10. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para emplear como substancias 35 terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP.

11. El empleo de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP.