Compuestos heterocíclicos como moduladores positivos del receptor de glutamato metabotrópico 2 (receptor mGlu2).

El compuesto de las fórmulas Ia.1.a', Ia.2.a', Ia.3.a' o Ia.4.

a'**Fórmula**

donde

-Q- es -C(RQ1RQ2)-, -C(RQ1RQ2)-C(RQ3RQ4)- o -C(RQ1)≥C(RQ2)-, donde cada RQ1, RQ2, RQ3, RQ4 se selecciona independientemente de los otros entre hidrógeno, halógeno, 10 CN, OH, NH2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alquilamino C1-C4, di-(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;

Ra y Rb se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1- C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, Rb también puede ser OH, si Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1- C4,

X es O, NH, o N-Rx;

R4a se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;

R4c se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, CN, OH, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquiltio C1-C4, cicloalquilo C3-C6, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C4, y fenilo o bencilo, donde el anillo de fenilo en los últimos dos radicales en sí mismo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, 5 alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH y alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;

R10a es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R4a, alcoxi C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R4a, haloalquilo C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, C(≥O)- R13, C(≥O)-OR14, NR15R16, C(≥O)NR15R16, SO2R17, fenilo, O-fenilo, CH2-fenilo, CH(CH3)-fenilo, CH(OH)fenilo, Sfenilo, y O-CH2-fenilo, donde el anillo fenilo en los últimos siete radicales mencionados puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3- C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, heteroarilo de 5 o 6 miembros, con 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, donde los heteroátomos se seleccionan entre O, S y N, que no está sustituido o que puede llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;

R11a es hidrógeno CN, OH, halógeno, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH y alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, o fenilo, que puede no estar sustituido o 25 puede llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;

R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R13a, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales 30 seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, fenilo y hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, donde los heteroátomos se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R13b;

R13a se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;

R13b se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;

R14 se selecciona entre

alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R13a, haloalquilo C1-C8, y

cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;

R15 se selecciona entre hidrógeno,

alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su 45 vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R13a, y cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.

Compuestos heterocíclicos como moduladores positivos del receptor de glutamato metabotrópico 2 (receptor mGlu2)

La presente invención se relaciona con compuestos heterocíclicos que son moduladores positivos del receptor de glutamato metabotrópico. La presente invención también se relaciona con el uso de estos compuestos para preparar una composición farmacéutica y con un método de tratamiento de un trastorno médico, seleccionado entre los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato.

Antecedentes de la invención El glutamato, principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro, ejerce sus efectos por activación de los canales de cationes regulados por ligando, denominados receptores de glutamato ionotrópicos (iGluRs) , así como receptores de glutamato metabotrópicos (receptores mGlu) . Éste último pertenece a la familia de receptores acoplados a la Proteína G 3 (GPCR) (Conn y Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 205-37, 1997) y se acopla a través de proteínas G heterotriméricas a sistemas efectores intracelulares. Estos tipos de receptores ejercen múltiples efectos moduladores dentro del sistema nervioso central (CNS) . Hasta la fecha se han clonado ocho subtipos de receptores mGlu a partir de cerebro de mamífero. Estos receptores se clasifican en tres grupos dependiendo de su perfil de acoplamiento, farmacología e identidad de secuencia de la proteína G (Conn y Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 205-37, 1997) . Los receptores mGlu del Grupo I se acoplan primariamente a través de Gq para incrementar la hidrólisis de fosfoinosítida y el sistema de Ca2+ celular a través de la fosfolipasa C (PLC) , e incluyen al receptor mGlu1 y al receptor mGlu5. Los receptores mGlu del Grupo II, que incluyen mGlu2 y mGlu3, inhiben la adenililciclasa (AC) , al igual que los receptores mGlu del grupo III, que comprenden mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8. De esta manera, en los grupos II y III, la proteína G, Gi, sensible a la toxina de Pertussis está comprometida en la transducción de señales. Sin embargo, los receptores mGlu del grupo II y del grupo III difieren en cuanto a su identidad de secuencia y perfil farmacológico.

Entre los 8 subtipos del receptor mGlu existen diversas variantes de procesamiento. La variabilidad de procesamiento es más pronunciada entre los receptores mGlu del grupo I. MGlu 1 existe en 6 formas de procesamiento diferentes. Los receptores mGlu1a/a, 1b/b, 1c, 1d y 1f difieren todos en cuanto a su dominio Cterminal, intracelular (Prezeau et al., Mol. Pharmacol. 49, 422-429, 1996; Soloviev et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1446, 161-166, 1999) , y mGlu1e está truncado por su extremo N-terminal, faltándole la mayor parte de la región de codificación de la proteína (Pin y Duvoisin, Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995) . Con respecto a mGlu5 (grupo I) , y los receptores del grupo III, mGlu4, mGlu7 y mGlu8, se ha demostrado la existencia de dos variantes de procesamiento. El receptor mGlu6, que solamente se localiza sobre las células bipolares ON de la retina (Nakanishi et al., Brain Res. Rev. 26, 230-235, 1998) , tienen una sola isoforma. Lo mismo se aplica a los receptores mGlu2 y mGlu3 (Fagni et al., TINS 23 (2) , 80-88, 2000) .

La localización sináptica de los receptores mGlu del grupo I difiere de la localización de los receptores mGlu del grupo II/III. En tanto los receptores del grupo I son predominantemente postsinápticos, los receptores mGlu del grupo III muestran una localización presináptica (Shigemoto et al., J Neurosci., 17, 7503-7522, 1997; Cartmell & Schoepp, J. Neurochem., 75 (3) , 889-907, 2000) . Los receptores del grupo II parecen localizarse pre-y postsinápticamente, dependiendo de la región del cerebro y del tipo de sinapsis. Se ha demostrado asimismo una localización perisináptica de mGlu2. En este caso, el receptor solamente podría activarse bajo estimulación de gran frecuencia, luego prevención de una liberación adicional de transmisor y por ende reducción de los niveles patológicamente altos de glutamato dentro de la hendidura sináptica. Se ha demostrado una función de autorreceptor (vía perforante medial, fibra musgosa [mossy] CA3, sinapsis de médula espinal, sinapsis corticoestriatal) y funciones de heterorreceptores para los receptores mGlu del grupo II en sinapsis de diversas regiones del cerebro. La localización pre-y perisináptica de los receptores mGlu del grupo II, junto con su función auto-y heterorreceptora y su acoplamiento a las cascadas de señalización intracelular inhibidoras hablan del importante rol de este tipo de receptor para la regulación de la neurotransmisión excitatoria.

Los primeros compuestos que diferenciaban los 3 grupos diferentes de receptores mGlu eran agonistas de baja afinidad: 3, 5-dihidroxifenilglicina (3, 4-DHPG) , que estimula selectivamente a los receptores mGlu del grupo 1; ácido (2R, 4R) -4-aminopirrolidin-carboxílico (2R, 4R-APDC) que activa a los receptores mGlu del grupo II (Monn et al., J. Med. Chem. 39 (15) , 2990-3000, 1996) y L-amino-4-fosfonobutirato (L-AP4, Trombley y Westbrook, J. Neurosci. 12 (6) , 2043-50, 1992) para la activación de los receptores mGlu del grupo III. Todos estos compuestos han constituido herramientas valiosas en la investigación de las distintas funciones de los receptores mGlu mediante estudios in vitro, pero ninguno de estos compuestos ha demostrado ejercer efectos centrales potentes después de su administración por vía sistémica. Otros compuestos tempranos, que se usaron principalmente para estudios in vitro, demostraron que también activaban los receptores de glutamato ionotrópicos. En el caso del agonista del receptor mGlu del grupo II (2S, 1'R, 2'R, 3'R) -2- (2', 3'-dicarboxipropil) glicina se encontró que también activa a los receptores NMDA.

Para estudiar los efectos in vivo y las aplicaciones terapéuticas de los agonistas del grupo II, el avance provino del descubrimiento de los compuestos LY354740 y LY379268 (las fórmulas se indican, por ejemplo, en D. A. Barda et

al., Biooganic and Medicinal Chemistr y Letters, 14, 3099-3102, 2004) . Estos dos compuestos son agonistas altamente específicos del receptor del grupo II, con tan solo una muy baja afinidad por los otros receptores mGlu o receptores de glutamato ionotrópicos. Tienen valores de CE50 de 10 y 20 nM (LY354740) y 3 y 5 nM (LY379268) , para mGlu2 y 3, respectivamente. Si bien no es posible diferenciar los dos receptores del grupo II, una especificidad de >1:30.000 para los receptores del grupo I y de entre 1:100 (mGlu6) y >1:30.000 (mGlu7) para los receptores del grupo III ofrece un gran potencial de discriminación para estos tipos de receptores (Cartmell y Schoepp, J. Neurochem. 75 (3) , 889-907, 2000; BrÃuner-Osbone et al., J. Med. Chem. 43 (14) , 2609-2645, 2000) . Ambos compuestos fueron diseñados como análogos de glutamato de conformación restringida (Monn et al., J. Med. Chem. 40 (4) , 528-37, 1997; J. Med. Chem. 42 (6) , 1027-40, 1999) , y representan agonistas competitivos en el sitio de unión del glutamato. Aún más, estos dos compuestos son sistémicamente activos.

Los derivados de estos compuestos, MGS 0008 y MGS 0028 (Nakazato et al., J. Med. Chem. 43 (25) , 4893-909, 2000) tienen una mayor disponibilidad oral. También muestran mayores efectos antagonistas sobre el balanceo de cabeza inducido por PCP y la hiperactividad en ratas. Recientemente también se ha identificado un antagonista altamente selectivo para los receptores mGlu del grupo II (Kingston et al., Neuropharmacology 37 (1) , 1-12, 1998; Johnson et al., Neuropharmacology 38 (10) , 1519-29, 1999) . No se encontró una unión específica apreciable de radioligando [3H]-LY341495 (la fórmula se indica en D. A. Barda et al., 2004) en las membranas de células que expresan a los receptores mGlu1a, mGlu5a, mGlu4a, mGlu6 o mGlu7a humanos. Este compuesto podría revertir muchos de los efectos inducidos por los agonistas de los receptores del grupo II. Por consiguiente, LY341495 también representa un compuesto altamente selectivo de utilidad como una herramienta.

Los moduladores positivos activan al receptor mGlu2 dependiendo de la presencia de glutamato (potenciadores) . Por lo tanto, el compuesto "sensibiliza" al receptor para que ya reaccione a concentraciones inferiores de ligando. Los moduladores positivos también pueden activar directamente al receptor mGlu2. Los receptores mGlu consisten de un gran dominio extracelular N-terminal, que se une al ligando natural, el glutamato, que es homólogo de las proteínas de unión a los aminoácidos periplasmáticos de bacterias. Este dominio está ligado a un dominio 7transmembrana. Este dominio canónico, común a todos los receptores acoplados a la Proteína G, contiene al sitio de unión al ligando canónico para los GPCRs (compárese... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de las fórmulas Ia.1.a’, Ia.2.a’, Ia.3.a’ o Ia.4.a’

donde - Q-es -C (RQ1RQ2) -, -C (RQ1RQ2) -C (RQ3RQ4) -o -C (RQ1) =C (RQ2) -, donde cada RQ1, RQ2, RQ3, RQ4 se selecciona independientemente de los otros entre hidrógeno, halógeno, CN, OH, NH2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alquilamino C1-C4, di- (alquil C1-C4) amino, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; Ra y Rb se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, Rb también puede ser OH, si Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4,

Xes O, NH, o N-Rx; R4a se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; R4c se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, CN, OH, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquiltio C1-C4, cicloalquilo

C3-C6, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C4, y fenilo o bencilo, donde el anillo de fenilo en los últimos dos radicales en sí mismo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH y alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; R10a es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos

o diferentes R4a, alcoxi C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R4a, haloalquilo C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, C (=O) -R13, C (=O) -OR14, NR15R16, C (=O) NR15R16, SO2R17, fenilo, O-fenilo, CH2-fenilo, CH (CH3) -fenilo, CH (OH) fenilo, Sfenilo, y O-CH2-fenilo, donde el anillo fenilo en los últimos siete radicales mencionados puede no estar sustituido

o puede llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, heteroarilo de 5 o 6 miembros, con 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, donde los heteroátomos se seleccionan entre O, S y N, que no está sustituido o que puede llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; R11a es hidrógeno CN, OH, halógeno, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH y alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, o fenilo, que puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos

o diferentes R13a, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, fenilo y hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, donde los heteroátomos se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R13b;

R13a se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;

R13b

se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; R14 se selecciona entre alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R13a, haloalquilo C1-C8, y cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R13a, y cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8, o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical heterocíclico, seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, N-fenilpiperazinilo y morfolinilo; R17 alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R17a, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, fenilo y hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, donde los heteroátomos se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes R17b, donde R17a es como se define para R13a y R17b es como se define para R13b; Rx es alquilo C1-C6, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes Rxa , haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, fenilo, hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, donde los heteroátomos se seleccionan entre O, S y N, donde hetarilo y fenilo no están sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes Rxb, C (=O) -Rx1, C (=O) -ORx2, C (=O) NRx3Rx4, S (O) 2Rx5 o S (O) 2NRx3Rx4, donde Rx1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre

OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes Rxa, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, fenilo y hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, donde los heteroátomos se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o pueden llevar un anillo de benceno fusionado y/o pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes Rxb; Rxa se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; Rxb se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; Rx2 se selecciona entre alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes Rxa, haloalquilo C1-C8, y cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; Rx3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 radicales idénticos o diferentes Rxa, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C8 y haloalcoxi C1-C8, cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; Rx4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8, o Rx3 y Rx4 junto con el átomo de nitrógeno, al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, N-fenilpiperazinilo y morfolinilo; y Rx5 tiene uno de los significados dados para Rx1;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ra y Rb son hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R11a es hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde Q es CH2.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X es O o NH.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R4c se selecciona entre alquilo C1-C6, que no está sustituido o lleva un radical alcoxi o haloalcoxi, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, cicloalquilmetilo C3-C6 y bencilo, donde el anillo de fenilo no está sustituido o puede llevar un sustituyente seleccionado entre halógeno, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R10a es haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, alquilo C1-C8, que no está sustituido o lleva un radical seleccionado entre OH, alcoxi C1-C4, y fenilo donde a su vez el anillo fenilo no está sustituido o lleva 1, 2, 3, o 4 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, CN, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi, o fenilo, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, que se seleccionan entre halógeno, CN, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R10a es fenilo, que no está sustituido o lleva 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de las fórmulas Ia.1.a’, Ia.2.a’, Ia.3.a’ o Ia.4.a’ que se selecciona entre

2. Propil-5-[3- (4-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Propil-5-[3- (3-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (4-Fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2-propil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (4-Cloro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2-propil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (3-Cloro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2-propil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (3-Fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2-propil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5- (3-Fenil-1H-pirazol-4-ilmetoxi) -2-propil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona,

5. [3- (3-Trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (4-Cloro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (4-Fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (3-Fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (4-Trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5- (3-Fenil-1H-pirazol-4-ilmetoxi) -2- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Butil-5-[3- (4-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Butil-5-[3- (3-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Butil-5-[3- (4-cloro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Butil-5-[3- (3, 4-dicloro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Butil-5-[3- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Butil-5-[3- (3-cloro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Butil-5-[3- (3-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Butil-5- (3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetoxi) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (4, 4, 4-Trifluoro-butil) -5-[3- (4-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5- (3-Fenil-1H-pirazol-4-ilmetoxi) -2- (4, 4, 4-trifluoro-butil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (3, 4-dicloro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2- (4, 4, 4-trifluoro-butil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (3-Metil-butil) -5-[3- (4-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (3-Metil-butil) -5- (3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetoxi) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5- (3-Fenil-1H-pirazol-4-ilmetoxi) -2- (2-trifluorometoxi-etil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Etil-5-[3- (3-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Etil-5-[3- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Etil-5-[3- (3-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (3-Cloro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2-etil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (4-Cloro-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2-etil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Etil-5- (3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetoxi) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (2-Bromo-etil) -5-[3- (4-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (2-Bromo-etil) -5-[3- (3-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (2, 2-Difluoro-etil) -5-[3- (4-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (2, 2-Difluoroetil) -5- (3-fenil-1H-pirazol-4-ilmetoxi) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (2, 2, 2-Trifluoroetil) -5-[3- (4-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (2, 2, 2-Trifluoroetil) -5-[3- (3-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (4-Fluorofenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (3-Fluorofenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[3- (4-Trifluorometilfenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Metil-5-[3- (4-trifluorometilfenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Propil-6-[3- (4-trifluorometilfenil) -1H-pirazol-4-ilmetoxi]-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-Propil-5-{[3- (4-trifluorometilfenil) -1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-{[3- (4-Clorofenil) -1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-2-propil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-{[3- (3-Clorofenil) -1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-2-propil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-Propil-5-{[3-3-trifluorometil-fenil) -1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-{[3- (4-Fluorofenil) -1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-2-propil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-{[3- (3-Fluorofenil) -1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-2-propil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-