Inhibidores de transportadores glicina radiomarcados.

Un compuesto de fórmula:

en la que:

A se selecciona de N y CH,

R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) flúor,

(3) cloro, y

(4) bromo;

R3 es alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con flúor;

R4 se selecciona del grupo que consiste en:

(1) hidrógeno, y

(2) alquilo C1-3;

uno de X e Y se selecciona del grupo que consiste en:

(1) 18F,

(2) -O(11CH3), y

(3) -O(CD2

18F),

y el otro de X e Y es hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un enantiómero individual o diaestereómero del mismo.

Inhibidores de transportadores de glicina radiomarcados Antecedentes de la invención Las técnicas de obtención de imágenes nucleares no invasivas pueden usarse para obtener información básica y de diagnóstico sobre la fisiología y la bioquímica de una variedad de sujetos vivos que incluyen animales experimentales, seres humanos normales y pacientes. Estas técnicas se basan en el uso de sofisticada instrumentación de obtención de imágenes que puede detectar la radiación emitida de radiotrazadores administrados a tales sujetos vivos. La información obtenida puede reconstruirse para proporcionar imágenes planas y tomográficas que revelan la distribución del radiotrazador en función del tiempo. El uso de radiotrazadores apropiadamente diseñados puede producir imágenes que contienen información sobre la estructura, función y, lo que es más importante, la fisiología y bioquímica del sujeto. Gran parte de esta información no puede obtenerse por otros medios. Los radiotrazadores usados en estos estudios se diseñan para tener comportamientos definidos in vivo que permitan la determinación de información específica referente a la fisiología o bioquímica del sujeto o los efectos que diversas enfermedades o fármacos tienen sobre la fisiología o bioquímica del sujeto. Actualmente, los radiotrazadores están disponibles para obtener información útil referente a cosas tales como función cardíaca, circulación sanguínea miocárdica, perfusión pulmonar, función hepática, circulación sanguínea cerebral, glucosa cerebral regional y metabolismo del oxígeno.

Los compuestos pueden marcarse con radionúclidos tanto emisores de positrones como emisores gamma. Para la obtención de imágenes, los radionúclidos emisores de positrones (PET) más comúnmente usados son 11C, 18F, 15O y 13N, produciéndose todos en un acelerador, y tienen semividas de 20, 110, 2 y 10 minutos, respectivamente. Como las semividas de estos radionúclidos son tan cortas, sólo es viable usarlos en instituciones que tienen un acelerador en el sitio o muy próximo para su producción, limitándose así su uso. Están disponibles varios radiotrazadores emisores gamma que pueden ser usados esencialmente por cualquier hospital en los EE.UU. y en la mayoría de los hospitales en todo el mundo. Los más ampliamente usados de éstos son 99mTc, 201Tl y 123I.

En las dos últimas décadas, una de las áreas más activas de la investigación de la medicina nuclear ha sido el desarrollo de radiotrazadores de obtención de imágenes de receptores. Estos trazadores se unen con alta afinidad y especificidad a receptores y neurorreceptores selectivos. Ejemplos satisfactorios incluyen radiotrazadores para la obtención de imágenes de los siguientes sistemas de receptores: estrógeno, muscarínico, dopamina D1 y D2, opiáceo, neuropéptido-Y, cannabinoide-1 y neuroquinina-1.

El receptor de NMDA desempeña una función crítica en una variedad de fenómenos neurofisiológicos que incluyen, pero no se limitan a, plasticidad sináptica, conocimiento, atención y memoria (Bliss T y Collingridge W, 1993, Nature 361:31; Morris RGM y col., 1986, Nature 319:774) . Los fármacos psicotomiméticos constituyen una amplia clase de fármacos que incluyen estimulantes psicomotores (cocaína, anfetamina) , alucinógenos (LSD) y antagonistas de receptores de NMDA (PCP, ketamina) . De estos, sólo los antagonistas de receptores de NMDA parecen provocar una robusta inducción de los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Además de la esquizofrenia, la disfunción de las vías glutamatérgicas participa en varios estados de enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) humano que incluyen, pero no se limitan a, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar. La función de los receptores de NMDA puede modularse alterando la disponibilidad del co-agonista glicina. Este enfoque tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de la actividad del receptor de NMDA debido a que un aumento en la concentración sináptica de glicina no producirá una activación de receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Como los niveles de glutamato sináptico se mantienen rigurosamente por los mecanismos de transporte de alta afinidad, un aumento de la activación del sitio de glicina sólo potenciará el componente de NMDA de sinapsis activadas. Los ensayos clínicos en los que se administraron altas dosis de glicina por vía oral como aditamento a la terapia neuroléptica habitual mostraron una mejora de los síntomas de pacientes con esquizofrenia (Javitt y col. Int. J. Neuropsychopharmacol. (2001) 4: 385-391) . Una forma de aumentar los niveles de glicina sináptica sin administrar glicina exógena es inhibir su eliminación de la sinapsis. Pruebas de que este enfoque sería útil en el tratamiento de esquizofrenia proceden de un estudio controlado por placebo doble ciego en el que se administró sarcosina a pacientes que padecían esquizofrenia, pero que fueron malamente sensibles a fármacos antipsicóticos. Se observó un efecto beneficioso en síntomas positivos, negativos y cognitivos, que indica que la inhibición de la recaptación de glicina es un enfoque razonable al tratamiento de esquizofrenia.

Se han identificado dos transportadores de glicina específicos, GlyT1 y GlyT2, y se ha mostrado que pertenecen a la familia dependiente de Na+/Cl-de transportadores de neurotransmisores que incluyen taurina, ácido γ-aminobutírico (GABA) , prolina, monoaminas y transportadores de oríano (Smith KE y col., 1992, Neuron 8:927; Borowsky B y col., 1993, Neuron 10:851; Liu QR y col., 1993, J. Biol. Chem. 268:22802; Kim KM y col., 1994, Mol. Pharmacol. 45:608; Morrow JA y col., 1998, FEBS Lett. 439:334; Nelson N, 1998, J. Neurochem. 71:1785) . GlyT1 y GlyT2 han sido aislados de diferentes especies y se ha mostrado que sólo tienen el 50% de identidad al nivel de aminoácidos. También tienen un patrón de expresión diferente en el sistema nervioso central de mamíferos, expresándose GlyT2 en médula espinal, tronco encefálico y cerebelo y estando GlyT1 presente en estas regiones, además de las áreas del prosencéfalo tales como la corteza, hipocampo, área septal y tálamo (Smith KE y col., 1992, Neuron 8:927;

Borowsky B y col., 1993, Neuron 10:851; Liu QR y col., 1993, J. Biol. Chem. 268:22802) . Al nivel celular se ha informado que GlyT2 es expresado por terminaciones nerviosas glicinérgicas en médula espinal de rata, mientras que GlyT1 parece que es preferencialmente expresado por células de la glía (Zafra F y col., 1995, J. Neurosci. 15:3952) . Estos estudios de expresión han conducido a la conclusión de que GlyT2 es predominantemente responsable de la captación de glicina en sinapsis glicinérgicas mientras que GlyT1 participa en la monitorización de la concentración de glicina en la proximidad del receptor de NMDA que expresa sinapsis. Estudios funcionales recientes en rata han mostrado que el bloqueo de GlyT1 con el potente inhibidor (N-[3- (4'-fluorofenil) -3- (4'fenilfenoxi) propil]) sarcosina (NFPS) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente de receptor de NMDA en rata (Bergeron R y col., 1998, PNAS USA 95:15730; Kinney G y col., 2003, J. Neurosci. 23:7586) . Además, se ha informado que NFPS potencia la inhibición por prepulso en ratones, una medida de selección sensorial que se sabe que es deficiente en pacientes con esquizofrenia (Kinney G y col., 2003, J. Neurosci. 23:7586) . Estos efectos fisiológicos de GlyT1 en las regiones del prosencéfalo junto con informes clínicos que muestran los efectos beneficiosos del inhibidor de GlyT1 sarcosina en mejorar los síntomas en pacientes con esquizofrenia (Tsai y Coyle, documento WO99/52519) indican que los inhibidores de la captación de GlyT1 selectivos representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.

El documento WO 2005/046601 desvela una clase de compuestos que inhiben GlyT1.

Los radiotrazadores de PET (tomografía de emisión de positrones) y la tecnología de obtención de imágenes pueden proporcionar un potente procedimiento para evaluación clínica y selección de dosis de inhibidores del transportador de glicina GlyT1. Usando un radiotrazador marcado con flúor-18 o carbono-11 que proporciona una imagen específica del transportador de glicina GlyT1 en el cerebro y otros tejidos, la dosis requerida para saturar el transportador de glicina GlyT1 puede determinarse por el bloqueo de la imagen de radiotrazadores de PET en seres humanos. El fundamento para este enfoque es del siguiente modo: la eficacia de un inhibidor del transportador de glicina GlyT1 es una consecuencia del grado de inhibición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que:

A se selecciona de N y CH, R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) flúor,

(3) cloro, y 10 (4) bromo;

R3 es alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste en:

(1) hidrógeno, y (2) alquilo C1-3; 15 uno de X e Y se selecciona del grupo que consiste en:

(1) 18F,

(2) -O (11CH3) , y

(3) -O (CD218F) ,

y el otro de X e Y es hidrógeno; 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un enantiómero individual o diaestereómero del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ia:

en la que R4 es alquilo C1-3;

o una sal aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ib:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) flúor, y

(3) cloro.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que R2a es cloro y R2b es cloro.

6. El compuesto de la reivindicación 4 en el que R2a es cloro y R2b es hidrógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 4 en el que R2a es flúor y R2b es hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 es -CH2CH3.

9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es 18F e Y es hidrógeno.

10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es hidrógeno e Y es 18F.

11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es -O (11CH3) e Y es hidrógeno. 15 12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es hidrógeno e Y es -O (CD218F) .

13. Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos 14. Una composición radiofarmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en un procedimiento para la obtención de imágenes de diagnóstico de transportadores de glicina en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto y obtener una imagen de transportadores de glicina en el mamífero usando tomografía de emisión de positrones.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en un procedimiento para la obtención de imágenes de diagnóstico de una enfermedad o trastorno seleccionado de: esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, un trastorno del aprendizaje, trastorno generalizado del desarrollo, trastorno de atención, autismo, un trastorno por tics, un trastorno de ansiedad, trastornos cognitivos, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, espasticidad, mioclonía, espasmo muscular, tinnitus o alteración de la audición; en un ser humano que comprende administrar al ser humano en necesidad de tal obtención de imágenes de diagnóstico una cantidad eficaz del compuesto, y obtener una imagen del ser humano usando tomografía de emisión de positrones.