Un compuesto de la fórmula: **Fórmula**

en la que:

X es F,

Cl, CF3, CN o H;

Y es F, H o Cl;

R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al queestán unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxien la posición 3, o un anillo de azetidina sustituido con hidroxi en la posición 3;

R3 es H u OH;

R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que R2 está unido, forman un anillo de piperidina;

R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que R1 está unido formanun anillo de pirrolidina;

W es CR4R5, NR10, C≥O o C≥CH-R9;

R4 y R5 son independientemente H, CH3 o CH2CH3; R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidosforman un anillo de ciclopentano; o uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es H;

R9 es 2-tiazolilo, 4-piridilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-imidazolilo, 5-tiazolilo, o 4-imidazolilo; y

R10 es H o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de cinasa AKT y P70 S6

Antecedentes de la invención

La fosfotidilinositol-3-cinasa (PI3K) /AKT/diana en mamíferos de la vía de la rapamicina (mTOR) , incluye una serie de

puntos de señalización que son críticos en el control del crecimiento y supervivencia celular. La AKT, también conocida como proteína cinasa B, es una serina-treonina proteína cinasa que tiene una función clave en esta vía. La activación de AKT es mediada por PI3K. La PI3K genera fosfolípidos que se unen a AKT. Después de la unión, la AKT es reclutada en la membrana plasmática y activada mediante fosforilación. La activación y señalización de AKT, promueve la supervivencia, crecimiento y proliferación celular. Una mayor activación de AKT se ha relacionado con

una amplia variedad de cánceres. La cinasa P70 S6, es una serina-treonina proteína cinasa que es un efector corriente abajo de la vía de señalización de PI3K/AKT/mTOR. La cinasa P70 S6, fosforila la proteína ribosomal S6 en células, y regula la biogénesis del ribosoma, crecimiento celular y progresión de ciclo celular en respuesta a la estimulación mitogénica. La cinasa P70 S6 es comúnmente activada en muchos tumores sólidos.

En el documento WO 2008/075109 se divulga una serie de compuestos de piperidina sustituida que tienen actividad

inhibidora de AKT. Estos compuestos se describen para uso en el tratamiento de enfermedades y estados patológicos que comprenden o se originan de un crecimiento anómalo de células o muerte de células anormalmente detenida, incluyendo cáncer. Existe una necesidad de proporcionar inhibidores de AKT que se puedan usar en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer. La presente invención proporciona inhibidores de AKT alternativos. Compuestos preferentes de la presente invención son inhibidores de AKT más potentes que los

conocidos en la técnica.

Adicionalmente, existe una necesidad de proporcionar inhibidores de cinasa p70 S6 alternativos que se puedan usar en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer. La presente invención proporciona inhibidores de cinasa p70 S6 alternativos. Compuestos preferentes de la presente invención son inhibidores de cinasa p70 S6 más potentes que los conocidos en la técnica.

Compuestos preferentes de la presente invención, son inhibidores de cinasa tanto AKT como p70 S6. Compuestos más preferentes de la presente invención son inhibidores de AKT más potentes que los inhibidores de AKT conocidos e inhibidores de cinasa p70 S6 más potentes que los inhibidores de cinasa p70 S6 conocidos.

Ciertos compuestos de la presente invención tienen menor actividad hERG que los inhibidores de AKT y/o cinasa p70 S6 conocidos en la técnica.

Breve sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula:

Fórmula I en la que:

X es F, Cl, CF3, CN o H; Y es F, H o Cl; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que

están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi en la posición 3, o un anillo de azetidina sustituido con hidroxi en la posición 3;

R3 es H u OH; R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que R2 está unido, forman un anillo de piperidina;

R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que R1 está unido forman un anillo de pirrolidina;

W es CR4R5, NR10, C=O o C=CH-R9;

R4 y R5 son independientemente H, CH3 o CH2CH3; R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano; o uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es H;

R9 es 2-tiazolilo, 4-piridilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-imidazolilo, 5-tiazolilo, o 4-imidazolilo; y

R10 es H o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

La presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme. Esta invención se refiere a un procedimiento para tratar glioblastoma multiforme en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma multiforme. Además, esta invención proporciona una composición farmacéutica para uso en terapia que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y proporciona una composición farmacéutica para tratar glioblastoma multiforme que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción detallada de la invención

Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término “alquilo C1-C4”, se refiere a una cadena lineal o ramificada, monovalente, alifática saturada, de uno a cuatro átomos de carbono e incluye, pero sin quedar limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y tbutilo. Del mismo modo, el término “alquilo C1-C3” incluye metilo, etilo e isopropilo. Metilo y etilo son grupos alquilo preferentes.

Los compuestos de esta invención son bases y, por consiguiente, reaccionan con cualquiera de una serie de ácidos orgánicos e inorgánicos formando sales farmacéuticamente aceptables, y la presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento, se refiere a sales de los compuestos de Fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para organismos vivos. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) , que son conocidas por el experto en la técnica. La base libre y las sales clorhidrato, tosilato, hemisuccinato y ácido tristrifluorometanosulfónico son preferentes. La base libre es especialmente preferente.

Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una diversidad de configuraciones estereoisoméricas. Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se presentan como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como también diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos los racematos, enantiómeros y diastereoisómeros, están dentro del campo de la presente invención. Los estereoisómeros y enantiómeros específicos de compuestos de Fórmula I se pueden preparar por un experto con habilidad ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos tales como los descritos por J. Jacques, et al., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel and S.H. Wilen, “Stereochemistr y of Organic Compounds”, (Wiley-Interscience 1994) , y la solicitud de patente europea nº EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.

El experto en la técnica también apreciará que los compuestos de Fórmula I existen como tautómeros, por ejemplo: Aunque los tautómeros son estructuralmente distintos, el experto en la técnica apreciará que existen en equilibrio y son fácil y rápidamente interconvertibles en condiciones ordinarias. (Véase, March, Advanced Organic Chemistr y , Tercera edición, Wiley Interscience, New York, New York (1985) , páginas 66-70; y Allinger, Organic Chemistr y ,

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1. Un compuesto de la fórmula:

en la que: X es F, Cl, CF3, CN o H; Y es F, H o Cl; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que

están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi

en la posición 3, o un anillo de azetidina sustituido con hidroxi en la posición 3; R3 es H u OH;

R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que R2 está unido, forman un anillo de piperidina; R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que R1 está unido forman un anillo de pirrolidina;

W es CR4R5, NR10, C=O o C=CH-R9;

R4 y R5 son independientemente H, CH3 o CH2CH3; R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano; o uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es H; R9 es 2-tiazolilo, 4-piridilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-imidazolilo, 5-tiazolilo, o 4-imidazolilo; y R10 es H o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es F.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es Cl, CF3 o F.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente 25 aceptable del mismo, en el que W es CR4R5.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 y R5 son independientemente H o CH3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente 30 aceptable del mismo, en el que W es NR10.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es C=CH-R9.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R9 es 5-tiazolilo.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi en la posición 3.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo, en el que R3 es H.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4-{4-[1- (2-dimetilaminoetil) -4- (4-fluoro-3trifluorometilfenil) -1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5, 7-dihidro-pirrolo[2, 3-d]- pirimidin-6-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo, por uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme.