Un compuesto que incluye enantiómeros resueltos, diastereómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables,

teniendo dicho compuesto la fórmula:

donde

X y Z son independientemente CR3 o N;

R1, R2, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo,fluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquiloC1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo C1-C6), -S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)m-arilo, -NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo o -NR4(CR4R5)mheterociclilo,

en los que cualquiera de dichas porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo,heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está sustituida opcionalmente con uno o más gruposseleccionados independientemente de entre oxo (con la condición de que no sustituya en un arilo o un heteroarilo),halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3,arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en los que cualquiera de dichosanillos de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar sustituidoadicionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro,azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6,heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3.

Inhibidores bicíclicos de MEK

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

Esta invención se refiere a una serie de compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la inflamación, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un procedimiento de uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

2. Descripción del estado de la técnica

La señalización celular a través de receptores del factor de crecimiento y proteínas cinasas es un regulador importante del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación de receptores (es decir, PDGF o EGF y otros) , activan rutas de MAP cinasas. Una de las rutas de MAP cinasas más importantes y mejor comprendidas implicadas en el crecimiento celular normal e incontrolado es la ruta de las Ras/Raf cinasas. La Ras unida a GTP activa da lugar a la activación y fosforilación indirecta de la Raf cinasa. Después, Raf fosforila a MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . La MEK activada fosforila después a sus únicos sustratos conocidos, las MAP cinasas ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK se produce en Y204 y T202 para ERK1 y en Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . La ERK fosforilada dimeriza y después se trasloca al núcleo, donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluidas pero no limitadas al transporte nuclear, la transducción de señales, la reparación del ADN, el ensamblaje y la traslocación del nucleosoma y el procesamiento y la traducción del ARNm (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354) . En general, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK 1 y 2, que da lugar a la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139) .

En enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de los receptores del factor de crecimiento, proteínas de señalización corriente abajo o proteínas cinasas implicadas en la ruta de la ERK cinasa conducen a la proliferación celular incontrolada y, en último término, a la formación de tumores. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan lugar a la activación continua de esta ruta debida a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden dar lugar a defectos en la desactivación del complejo activado de Ras unida a GTP, dando lugar de nuevo a la activación de ruta de la MAP cinasa. La formas mutadas oncogénicas de Ras se encuentran en el 50 % de los cánceres pancreáticos y en >90 % de los pancreáticos, así como en muchos otros tipos de cáncer (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en más del 60 % de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf dan lugar a una cascada de la MAP cinasa constitutivamente activa. Estudios de muestras de tumores primarios y líneas celulares también han mostrado activación constitutiva o sobreactivación de la ruta de la MAP cinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822) . Por lo tanto, existe una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de la MAP cinasa sobreactivada como consecuencia de mutaciones genéticas.

Dado que la activación constitutiva o la sobreactivación de la cascada de la MAP cinasa desempeña un papel clave en la proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en enfermedades hiperproliferativas. MEK es un actor clave en esta ruta, ya que se encuentra corriente abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, es un objetivo terapéutico atractivo porque los únicos sustratos de fosforilación conocidos para MEK son las MAP cinasas ERK1 y 2. Se ha demostrado en varios estudios que la inhibición de MEK tiene un beneficio terapéutico potencial. Por ejemplo, se ha demostrado que inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos en ratones atímicos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7) 810-816; Trachet et al., AACR 6-10 de abril de 2002, póster n.º 5426; Tecle, H., IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 de septiembre de 2002) , bloquean la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390 publicado el 25 de enero de 2001) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mielógena aguda (Milella et al., J. Clin. Invest, 2001, 108 (6) , 851-859) .

Se han divulgado inhibidores de MEK de molécula pequeña, entre otras, en las publicaciones de patente de EE. UU. N.º 2003/0232869, 2004/0116710 y 2003/0216460 y en las solicitudes de patente de EE. UU con N.º de serie 10/654.580 y 10/929.295. En los últimos años han aparecido al menos quince solicitudes de patente adicionales. Véanse, por ejemplo, la patente de EE. UU. N.º 5.525.625; los documentos WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; WO 03/077855; y el documento US 6.469.004 B1.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona compuestos heterocíclicos novedosos y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Específicamente, una realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmulas I-II que actúan como inhibidores de MEK.

Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I

donde

X y Z son independientemente CR3 o N;

R1, R2, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, -NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo 10 C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo C1-C6) , S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo, NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) mheterociclilo, en los que cualquiera de dichas porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está sustituida opcionalmente con uno o más grupos 15 seleccionados independientemente de entre oxo (con la condición de que no sustituya en un arilo o un heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, C (O) OR3 -OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en los que cualquiera de dichos anillos de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar sustituido

adicionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3,

o R10 es -NR7R15;

R8 es hidrógeno, hidroxi, F, Br, Cl, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxi,

difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, -NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo C1-C8) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que incluye enantiómeros resueltos, diastereómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la fórmula:

donde

X y Z son independientemente CR3 o N;

R1, R2, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, -NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo 10 C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo C1-C6) , S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo, NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) mheterociclilo, en los que cualquiera de dichas porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está sustituida opcionalmente con uno o más grupos 15 seleccionados independientemente de entre oxo (con la condición de que no sustituya en un arilo o un heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, C (O) OR3, -OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en los que cualquiera de dichos anillos de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar sustituido

adicionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3,

o R10 es -NR7R15;

R8 es hidrógeno, hidroxi, F, Br, CI, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxi,

difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, -NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo C1-C6) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, en el que

cualquiera de dichas porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre oxo (con la condición de que no sustituya en un arilo o un heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, -C (O) OR3, -OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo,

heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en el que cualquiera de dichos anillos de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3,

R7 y R15 son independientemente hidroxi, halógeno, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, OR3, NR3R4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en los que cualquiera de dichas porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre

45 oxo (con la condición de que no sustituya en un arilo o un heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -OC (O) R11, -NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R12, -C (O) NR11R12, -SR11, -S (O) R14, -SO2R14, -NR11R12, NR11C (O) NR11R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en los que cualquiera de dichos anillos de arilo, heteroarilo,

50 arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3;

o R7 y R15 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que cualquiera de dichos anillos de heteroarilo o heterocíclicos está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -OC (O) R11, -NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R12, C (O) NR11R12, -SR11, -S (O) R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C (O) NR12R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en el que cualquiera de dichas porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre oxo (con la condición de que no sustituya en un arilo o un heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -OC (O) R11, -NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R12, -C (O) NR11R12, -SR11, -S (O) R14, -SO2R14, -NR11R12, NR11C (O) NR12R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo,

o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que cualquiera de dichos anillos de heteroarilo o heterocíclicos está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -OC (O) R11, -NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R12, C (O) NR11R12, -SR11, -S (O) R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C (O) NR12R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 o

R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que cualquiera de dichos alquilos o dichos anillos carbocíclicos, de heteroarilo y heterocíclicos está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -OC (O) R11, NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R12, -C (O) NR11R12, -SR11, -S (O) R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C (O) NR12R13, NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R8 es trifluorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en el que cualquiera de dichas porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre oxo (con la condición de que no sustituya en un arilo o un heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -OC (O) R11, -NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R12, -C (O) NR11R12, -SR11, S (O) R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C (O) NR12R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R11, R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10) , alquenilo inferior (C2-C10) , arilo o arilalquilo, y R14 es alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , arilo o arilalquilo;

o dos cualesquiera de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, anillos de heteroarilo o anillos heterocíclicos está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

W es heteroarilo, heterociclilo, -C (O) OR3, -C (O) NR3R4, -C (O) NR4OR3, -C (O) NR4SO2R3, -C (O) (cicloalquilo C3-C10) , C (O) (alquilo C1-C10) , -C (O) (arilo) , -C (O) (heteroarilo) , -C (O) (heterociclilo) o CR3OR3, en el que cualquiera de dichos heteroarilo, heterociclilo, -C (O) OR3, -C (O) NR3R4, -C (O) NR4OR3, -C (O) NR4SO2R3, -C (O) (cicloalquilo C3-C10) , C (O) (alquilo C1-C10) , -C (O) (arilo) , -C (O) (heteroarilo) , -C (O) (heterociclilo) y CR3OR3 está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en el que cualquiera de dichos alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con 1

o más grupos seleccionados independientemente de entre -NR3R11 y -OR3;

m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

j es 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R10 es -NR7R15

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde R9 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde W se selecciona de entre heteroarilo, C (O) OR3, C (O) NR3R4 C (O) NR4OR3 y C (O) NR4S (O) 2R3, en el que cualquiera de dichos heteroarilo, C (O) OR3, C (O) NR3R4, C (O) NR4OR3 o 5 C (O) NR4S (O) 2R3 está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en el que cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido adicionalmente

opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre NR3R4 y OR3.

5. El compuesto de la reivindicación 3, donde W se selecciona de entre C (O) OR3, C (O) NHR3 y C (O) NHOR3, en el que cualquiera de dichos C (O) OR3, C (O) NHR3 y C (O) NHOR3 está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo,

dietilamino, etoxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en el que cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar sustituido adicionalmente opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre NR3R4 y OR3; y

R3 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y

heterocicloalquilo C3-C6, en el que cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre NR3R4 y OR3.

6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R7 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en el que cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4 puede estar sustituido opcionalmente con uno o 25 más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cualquiera de dichos anillos de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo,

trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3.

7. El compuesto de la reivindicación 6, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, triffuorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino,

aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR11.

8. El compuesto de la reivindicación 7, donde R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, F, Br, CI, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.

9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R1 es halógeno, R8 es F, Br o CI, R9 es alquilo C1-C10 o halógeno, y R2 es hidrógeno.

10. El compuesto de la reivindicación 3, donde W se selecciona de entre

11. El compuesto de la reivindicación 10, donde R7 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en el que

45 cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cualquiera de dichos anillos de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3.

12. El compuesto de la reivindicación 11, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo,

fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; y R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR11.

13. El compuesto de la reivindicación 12, donde R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, F, Br, CI, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.

14. El compuesto de la reivindicación 13, donde R1 es halógeno, R8 es F, Br o CI, R9 es alquilo C1-C10 o halógeno y R2 es hidrógeno.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la preparación de un medicamento 15 para inhibir la actividad de MEK en un mamífero.

17. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

18. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección inflamatoria en un mamífero.

19. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 5

en la que

R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R3 y R10 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

R8 es F, Br, CI, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; comprendiendo dicho procedimiento:

(a) ciclar un compuesto de fórmula 3

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4 con una amina para proporcionar un compuesto de fórmula 5.

seguido de saponificación para proporcionar un compuesto de fórmula 4

20. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 6

en la que

R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R3 y R10 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el

que cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

R8 es F, Br, CI, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi,

difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; comprendiendo dicho procedimiento:

(a) ciclar un compuesto de fórmula 3

seguido de saponificación para proporcionar un compuesto de fórmula 4

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4 con una hidroxilamina para proporcionar un compuesto de fórmula

6.

21. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 20

en la que

R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R3 y R10 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar

sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

R8 es F, Br, CI, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi;

comprendiendo dicho procedimiento:

(a) ciclar un compuesto de fórmula 18

seguido de saponificación para proporcionar un compuesto de fórmula 19

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 19 con una amina para proporcionar un compuesto de fórmula 20.

22. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 21 en la que

R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R3 y R10 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

R8 es F, Br, CI, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; comprendiendo dicho procedimiento:

(a) ciclar un compuesto de fórmula 18

seguido de saponificación para proporcionar un compuesto de fórmula 19

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 19 con una hidroxilamina para proporcionar un compuesto de fórmula

21.

23. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 40

en la que

R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

R8 es F, Br, CI, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; y

R7 y R15 son independientemente hidroxi, halógeno, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, OR3, NR3R4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, en los que cualquiera de dichas porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre oxo (con la condición de que no sustituya en un arilo o un heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C (O) R11, -C (O) OR11, -OC (O) R11, -NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R12, -C (O) NR11R12, -SR11, -S (O) R14, -SO2R14, -NR11R12, NR11C (O) NR12R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en los que cualquiera de dichos anillos de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3;

o R7 y R15 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en el que cualquiera de dichos anillos de heteroarilo o heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -OC (O) R11, NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R12, -C (O) NR11R12, -SR11, -S (O) R11, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C (O) NR12R13, NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; comprendiendo dicho procedimiento:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 38

con una amina seguido de saponificación para proporcionar un compuesto de fórmula 39

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 39 con una amina para proporcionar un compuesto de fórmula 40.

24. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 41

en la que

R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente

con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

R8 es F, Br, CI, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; y

R7 y R15 son independientemente hidroxi, halógeno, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, OR3, NR3R4, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en los que cualquiera de dichas porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre

oxo (con la condición de que no sustituya en un arilo o un heteroarilo) , halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C (O) R11, C (O) OR11, -OC (O) R11, -NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R12, -C (O) NR11R12, -SR11, -S (O) R14, -SO2R14, -NR11R12, NR11C (O) NR12R13, -NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en los que cualquiera de dichos anillos de arilo, heteroarilo,

arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3;

o R7 y R15 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros,

en el que cualquiera de dichos anillos de heteroarilo o heterocíclicos está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C (O) R11, -C (O) OR11, -OC (O) R11, NR11C (O) OR14, -NR11C (O) R14, -C (O) NR11R12, -SR11, -S (O) R11, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C (O) NR12R13, NR11C (NCN) NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo

y heterociclilalquilo; comprendiendo dicho procedimiento:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 38

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 39 con una hidroxilamina para proporcionar un compuesto de fórmula

con una amina seguido de saponificación para proporcionar un compuesto de fórmula 39

41.