Un compuesto representado por la fórmula **Fórmula**

Hidrocloruro de nalmefeno dihidrato La presente invención se refiere a una nueva forma no higroscópica de hidrocloruro de nalmefeno, concretamente hidrocloruro de nalmefeno dihidrato, en particular para formas farmacéuticas orales, y a métodos para su producción.

Antecedentes

El nalmefeno es un conocido antagonista de los receptores opiáceos que puede inhibir los efectos farmacológicos tanto de los agonistas opiáceos administrados como de los agonistas endógenos producidos a partir del sistema opiáceo. La utilidad clínica de nalmefeno como un antagonista resulta de su capacidad para invertir rápidamente (y selectivamente) los efectos de estos agonistas opiáceos, incluyendo las depresiones observadas a menudo en el sistema nervioso central y en el sistema respiratorio.

El nalmefeno ha sido desarrollado en primer lugar para uso en el tratamiento de la dependencia del alcohol, donde ha demostrado un buen efecto en dosis de 10 a 40 mg tomadas cuando el paciente cree que va a beber de forma inminente (aproximadamente 1-2 horas antes de beber) (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007) , Vol. 31 No. 7. pp 1179-1187) . Adicionalmente, se ha estudiado también el nalmefeno para el tratamiento de otras adicciones tales como la ludopatía y la adicción a las compras. En estos programas de desarrollo y análisis, se ha utilizado nalmefeno, por ejemplo como una solución parental (Revex™) .

El nalmefeno es un derivado opiáceo similar en estructura al antagonista opiáceo naltrexona. Las ventajas del nalmefeno con respecto a la naltrexona incluyen una semivida más larga, mayor biodisponibilidad oral y ninguna toxicidad hepática observada dependiente de la dosis.

El nalmefeno difiere de la naltrexona por la sustitución del grupo cetona en la posición 6 de la naltrexona con un grupo metileno (CH2) , lo que aumenta considerablemente la afinidad de unión al receptor opiáceo mu (μ) . El nalmefeno tiene también una alta afinidad por los otros receptores opiáceos (receptores kappa (K) y delta (5) ) , y se conoce como un "antagonista universal" por su capacidad para bloquear los tres.

El nalmefeno se puede producir según el método descrito por Hanh et al., (J. Med. Chem., 18, 259-262 (1975) , Mallinckrodt (documento US 4.751.307) , y Meltzner et al., (Patente de Estados Unidos Nº 4.535.157) .

Utilizando los métodos mencionados antes, se obtiene la base libre de nalmefeno, que posteriormente se puede convertir en la sal hidrocloruro, mediante el uso de métodos convencionales.

Según Brittain, (Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (1996) , Vol 24, pp. 351-395) el hidrocloruro de nalmefeno se puede recristalizar en agua, dando un fármaco puro que invariablemente consiste en una fase cristalina de monohidrato. En la misma revisión la fase monohidrato de hidrocloruro de nalmefeno se describe como esencialmente no higroscópica ya que puede absorber solamente hasta un 1 % de humedad accidental.

En la presente invención se ha encontrado que, en contra de las publicaciones científicas, el hidrocloruro de nalmefeno como monohidrato es higroscópico.

Existe por tanto la necesidad de proporcionar una nueva forma de hidrato estable y no higroscópica de nalmefeno y métodos para su fabricación.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a hidrocloruro de nalmefeno dihidrato representado por la fórmula preferiblemente en una forma cristalina. Dicho hidrocloruro de nalmefeno dihidrato es no higroscópico.

La invención se refiere además a dos métodos para producir hidrocloruro de nalmefeno dihidrato:

Método (I) : transformación de hidrocloruro de nalmefeno en hidrocloruro de nalmefeno dihidrato mediante re-suspensión en solución acuosa, por ejemplo en agua, tal como agua pura, y Método (II) : recristalización de hidrocloruro de nalmefeno en solución acuosa, por ejemplo en agua, tal como agua pura.

El método de re-suspensión (Método I) comprende las etapas de:

(1) mezcla del hidrocloruro de nalmefeno (hidrocloruro de 17- (ciclopropilmetil) -4, 5-a-epoxi-6metilenomorfinan-3, 14-diol) y solución acuosa, por ejemplo agua, tal como agua pura,

(2) opcionalmente, calentamiento de la mezcla,

(3) opcionalmente, destilación de la mezcla,

(4) agitación de la mezcla hasta que la transformación sea completa, por ejemplo menos de 1 hora, por ejemplo aproximadamente 1 hora, por ejemplo durante al menos 1 hora, y

(5) aislamiento del sólido formado.

El método de re-cristalización (Método II) comprende las etapas de:

(a) mezcla del hidrocloruro de nalmefeno (hidrocloruro 17- (ciclopropilmetil) -4, 5-a-epoxi-6metilenomorfinan-3, 14-diol) y solución acuosa, por ejemplo agua, tal como agua pura,

(b) calentamiento de la mezcla para obtener una solución sustancialmente homogénea,

(c) opcionalmente, destilación de la mezcla obtenida en (b) ,

(d) enfriamiento de la solución obtenida en la etapa (b) o (c) , sembrada seguidamente con hidrocloruro de nalmefeno, y

(e) aislamiento del sólido formado.

Otro aspecto de la presente invención (Método III) es un método para recuperar cualquier nalmefeno no usado procedente de los métodos I y II, que comprende las etapas de:

(i) opcionalmente, destilación de las aguas madres obtenidas a partir del método (I) o (II)

(ii) basificación de las aguas madres obtenidas en la etapa (i) , o a partir de los métodos (I) o (II) ,

(iii) extracción de la mezcla con un disolvente orgánico adecuado,

(iv) adición de cloruro de hidrógeno, y

(v) aislamiento del sólido formado.

La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden hidrocloruro de nalmefeno dihidrato, al uso de hidrocloruro de nalmefeno dihidrato en medicina, y en particular al uso de hidrocloruro de nalmefeno dihidrato para el tratamiento de la dependencia del alcohol.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 presenta el termograma TGA del hidrocloruro de nalmefeno dihidrato. El eje de las y presenta el porcentaje en masa, y el eje de las x presenta las temperaturas (º C) .

La Figura 2 presenta los experimentos DVS realizados a 40 º C de hidrocloruro de nalmefeno dihidrato (trazado en seco) . El primer eje de las y (izquierda) presenta el cambio de masa con respecto al anhidro (%) , y el otro eje de las y (derecha) representa la humedad relativa seleccionada (RH) (%) , mientras que el eje de las x presenta el tiempo en minutos. La línea fina presenta los cambios en la RH seleccionada, y la línea gruesa los cambios con respecto a la masa.

La Figura 3 presenta el difractograma de rayos X en polvo del hidrocloruro de nalmefeno dihidrato. El eje de las y presenta la intensidad (cuentas) , y el eje de las x presenta el ángulo 2 Theta (º ) .

La Figura 4 presenta el termograma TGA del hidrocloruro de nalmefeno monohidrato. El eje de las y presenta el porcentaje en masa, y el eje de las x presenta las temperaturas (º C) .

La Figura 5 presenta los experimentos DVS realizados a 40 º C de hidrocloruro de nalmefeno monohidrato (trazado en seco) . El primer eje de las y (izquierda) presenta el cambio de masa con respecto al anhidro (%) , y el otro eje de las y (derecha) representa la humedad relativa seleccionada (RH) (%) , mientras que el eje de las x presenta el tiempo en minutos. La línea fina presenta los cambios en la RH seleccionada, y la línea gruesa los cambios con respecto a la masa.

La Figura 6 presenta el difractograma de rayos X en polvo del hidrocloruro de nalmefeno monohidrato. El eje de las y presenta la intensidad (cuentas) , y el eje de las x presenta el ángulo 2 Theta (º ) .

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a hidrocloruro de nalmefeno dihidrato representado por la siguiente fórmula La forma dihidrato del hidrocloruro de nalmefeno es particularmente ventajosa porque no es higroscópica. Como resultado de esta característica de no higroscópica, las propiedades físicas se pueden controlar más fácilmente. Esto es de gran importancia cuando se preparan formas farmacéuticas sólidas tales como las formas para administración oral, incluyendo las formas farmacéuticas sólidas unitarias por ejemplo comprimidos o comprimidos para mascar y cápsulas.

Como es bien conocido dentro de la industria farmacéutica, la preparación de productos higroscópicos conlleva el uso de cámaras de humedad controlada tanto para el... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está en una forma cristalina.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto en forma cristalina se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X en polvo en valores 28 utilizando radiación Cu Ka1 que tiene un pico en 8, 99.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto en forma cristalina se caracteriza además por un espectro de difracción de rayos X en polvo en valores 28 utilizando radiación Cu K a1 que tiene un pico en uno o más de 10, 63, 15, 24, 16, 55, y/o 17, 20.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es no higroscópico y por tanto absorbe menos del 1 %, por ejemplo menos del 0, 5 %, por ejemplo menos del 0, 3 % p/p de humedad cuando se expone al 95 % de humedad relativa a 25 º C.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenido en agua es de aproximadamente 8 % a aproximadamente 9 % en una humedad relativa de aproximadamente 10 % a aproximadamente 95 %.

7. Un método para obtener un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende las etapas de:

(1) mezcla del hidrocloruro de nalmefeno (hidrocloruro de 17- (ciclopropilmetil) -4, 5--epoxi-6metilenomorfinan-3, 14-diol) y solución acuosa, por ejemplo agua,

(2) opcionalmente, calentamiento de la mezcla,

(3) opcionalmente, destilación de la mezcla,

(4) agitación de la mezcla hasta que la transformación sea completa, y

(5) aislamiento del sólido formado.

8. Un método según la reivindicación 7, en el que la mezcla de (4) se agita durante al menos 1 hora.

9. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, en el que la proporción de solución acuosa, por ejemplo agua usada en la etapa (1) varía de aproximadamente 0, 9 ml a aproximadamente 4 ml de solución acuosa por gramo de hidrocloruro de nalmefeno, por ejemplo de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 2 ml de solución acuosa por gramo de hidrocloruro de nalmefeno, más preferiblemente 1, 5 ml de solución acuosa por gramo de hidrocloruro de nalmefeno.

10. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que el hidrocloruro de nalmefeno usado en la etapa (1) está en forma hidratada tal como una forma monohidrato.

11. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que el hidrocloruro de nalmefeno usado en la etapa (1) está en forma solvatada o una mezcla de formas hidratadas y solvatadas.

12. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en el que se utiliza agitación en la etapa (2) y/o en la etapa (3) .

13. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en el que la agitación en la etapa (4) se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 º C a aproximadamente 45 º C, por ejemplo de 20 º C a aproximadamente 40 º C.

14. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, en el que el sólido formado en la etapa (5) se aísla a una temperatura de aproximadamente 0 º C a aproximadamente 20 º C, por ejemplo de aproximadamente 0 º C a aproximadamente 5 º C.

15. Un método para obtener un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende las etapas de:

(a) mezcla de hidrocloruro de nalmefeno (hidrocloruro de 17- (ciclopropilmetil) -4, 5--epoxi-6metilenomorfinan-3, 14-diol) y solución acuosa, por ejemplo agua,

(b) calentamiento de la mezcla para obtener una solución sustancialmente homogénea,

(c) opcionalmente, destilación de la mezcla obtenida en (b) ,

(d) enfriamiento de la solución obtenida en las etapas (b) o (c) , posteriormente siembra con hidrocloruro de nalmefeno, y

(e) aislamiento del sólido formado.

16. Un método según la reivindicación 15, en el que la cantidad de solución acuosa, por ejemplo agua, usada en la etapa (a) varía de aproximadamente 0, 9 ml a aproximadamente 4 ml de solución acuosa por gramo de hidrocloruro de nalmefeno, por ejemplo de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 2 ml de solución acuosa por gramo de hidrocloruro de nalmefeno, o aproximadamente 1, 5 ml de solución acuosa por gramo de hidrocloruro de nalmefeno.

17. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15-16, en el que el calentamiento en la etapa (b) se lleva a cabo hasta alcanzar una temperatura de aproximadamente 50 º C a aproximadamente 100 º C, por ejemplo de aproximadamente 50 º C a aproximadamente 90 º C, o de aproximadamente 70 º C a aproximadamente 85 º C.

18. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en el que la solución de la etapa (d) se enfría a una temperatura entre 40 a 50 º C y la siembra se realiza a esa temperatura.

19. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en el que la cantidad de cristal semilla añadida en la etapa (d) es de aproximadamente 1/2000 (p/p) de cristal semilla de hidrocloruro de nalmefeno / hidrocloruro de nalmefeno añadido en la etapa (a) , por ejemplo de aproximadamente 1/1000 (p/p) de cristal semilla o 1/200 de cristal semilla de hidrocloruro de nalmefeno / hidrocloruro de nalmefeno añadido en la etapa (a) .

20. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15-19, en el que el nalmefeno usado para semilla es el hidrocloruro de nalmefeno dihidrato.

21. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15-20, en el que el cristal semilla añadido en la etapa

(d) se obtiene por un método según las reivindicaciones 7-14.

22. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15-21, en el que la mezcla obtenida en la etapa (d) que comprende el cristal o cristales semilla se somete además a: (d') enfriamiento adicional de la mezcla a una temperatura de aproximadamente 0-5 º C durante un período de tiempo de aproximadamente 45 minutos o más, y (d") mantenimiento después de la mezcla a una temperatura de aproximadamente 0-5 º C durante

aproximadamente 45 minutos o más, antes de aislar el sólido formado según la etapa (e) de la reivindicación 18.

23. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15-22, en el que el sólido formado se aísla a una temperatura de aproximadamente 0-5 º C en la etapa (e) de la reivindicación 16.

24. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15-23, en el que el compuesto obtenido tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula: D90 igual o inferior a 400 μm, D50 igual o inferior a 200 μm, D10 igual

o inferior a 50 μm, con la relación D90/D50 igual o inferior a 2, 5; medida en las condiciones dadas aquí.

25. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-14 y 15-24, para obtener un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en una composición farmacéutica.

26. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 7-25, que comprende además las etapas de:

(i) opcionalmente, destilación de las aguas madres obtenidas a partir del método definido en la reivindicación 7 o 15,

(ii) basificación de las aguas madres obtenidas en la etapa (i) , o a partir del método definido en la reivindicación 7 o 15,

(iii) extracción de la mezcla con un disolvente orgánico adecuado,

(iv) adición de cloruro de hidrógeno, y

(v) aislamiento del sólido formado.

27. Un método según la reivindicación 26, en el que la basificación en la etapa (ii) se realiza hasta que el pH esté en el intervalo 8-10.

28. Un método según la reivindicación 27, en el que la basificación en la etapa (ii) se realiza hasta que el pH esté en el intervalo 8-9.

29. Un método según una cualquiera de las reivindicacione.

2. 28, en el que la basificación en la etapa (ii) se realiza con hidróxido de amonio.

30. Un método según una cualquiera de las reivindicacione.

2. 29, en el que los disolventes usados en la etapa de extracción (iii) se seleccionan del grupo que comprende hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, más preferiblemente diclorometano, 2-metil-tetrahidrofurano, acetato de etilo, 2-butanona, y más preferiblemente diclorometano.

31. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-14, 15-25 .

2. 30, en el que el compuesto obtenido es al menos químicamente puro al 98 %, por ejemplo al menos químicamente puro al 99 % o al menos químicamente puro al 99, 5 %.

32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

33. Una composición farmacéutica según la reivindicación 32, en la que el hidrocloruro de nalmefeno dihidrato constituye al menos el 5 % (p/p) , por ejemplo al menos el 10 % (p/p) , al menos el 30 %, al menos el 50 % (p/p) al menos el 70 % (p/p) , al menos el 90 % (p/p) , al menos el 95 % (p/p) , al menos el 99 % (p/p) , o el 100 % de la forma farmacéutica.

34. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 32 o 33, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

35. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicacione.

3. 34, en una forma farmacéutica sólida, tal como un comprimido, para administración oral.

36. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicacione.

3. 35, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en una cantidad terapéuticamente eficaz.

37. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicacione.

3. 36, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 20 mg.

38. Un método para producir una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicacione.

3. 37, que comprende un método según una cualquiera de las reivindicaciones 8-14 o 15-31.

39. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para uso en medicina.

40. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicacione.

3. 37, para uso en el tratamiento de la dependencia del alcohol.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 6