HETEROCICLOS COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNAS CINASAS.

Compuesto de fórmula I o II

enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo en el que

J es N o CR3;

W es O, S o NH;

X es CR\text{2b*}R2c o NR2b+;

Z es CRaRb o S(O)\text{v*};

Ra y Rb son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -C(=O)R4, -C(=O)OR4; -C(=O)NR5R5a cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R10 según permite la valencia;

Rc y Rd en cada caso son independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4; -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)R5, -N(R5)C(=O)OR5, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R10 según permite la valencia;

siempre que cuando Z es S(O)\text{v*} Rc y Rb en el carbono alfa en Z no pueden ser -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)R5, -N(R5)C(=O)OR5, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4; o

Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden combinarse para formar un cicloalquilo de 3-10 miembros, un anillo de cicloalquenilo de 3-10 miembros, o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10 según permite la valencia; o

Rc y Rd junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un cicloalquilo de 3-10 miembros, un anillo de cicloalquenilo de 3-10 miembros, o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10 según permite la valencia; o

Ra y/o Rb pueden combinarse con cualquier Rc o Rd para formar un anillo de heterociclo o anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros parcial o completamente saturado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10 según permite la valencia; o

Ra y Rb pueden combinarse para formar un grupo carbonilo; o

Rc y Rd unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo carbonilo;

R1 se selecciona de

Heterociclos como inhibidores de proteínas cinasas.

Esta invención está en el campo de los agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, composiciones, usos y compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer.

Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas, que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-IR, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una importante diana terapéutica.

El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos ("c-Met") es un receptor tirosina cinasa único que se muestra que se sobreexpresa en una variedad de tumores malignos. c-Met comprende normalmente, en su forma nativa, una proteína tirosina cinasa que abarca la membrana heterodimérica de 190-kDa (una cadena α de 50-kDa y una cadena β de 145-kDa unidas por disulfuro) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)). c-Met se expresa principalmente en células epiteliales y la estimulación de c-Met conduce a dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis. (Véase Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)).

El ligando para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF). HGF es una proteína heterodimérica secretada por células de origen mesodérmico (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol, 111:2097-2108 (1990)).

Se han descrito diversas actividades biológicas para HGF a través de la interacción con c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) y receptor c-Met, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993). El efecto biológico de HGF/SF puede depender en parte de la célula diana. HGF induce un espectro de actividades biológicas en células epiteliales, incluyendo mitogénesis, estimulación de la motilidad celular y promoción de la invasión de la matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm, 122: 1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991)). Estimula la motilidad e invasividad de células de carcinoma, habiéndose implicado a la primera en la migración de células requerida para la metástasis. HGF puede actuar también como "factor de dispersión", una actividad que promueve la disociación células endoteliales epiteliales y vasculares (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol, 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)). Por tanto, se piensa que HGF es importante en la invasión tumoral (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)).

HGF y c-Met se expresan a niveles anómalamente altos en una gran variedad de tumores sólidos. Se han observado altos niveles de HGF y/o c-Met en tumores de hígado, mama, páncreas, pulmón, riñón, vejiga, ovarios, cerebro, próstata, vesícula biliar y mieloma además de muchos otros. El papel de HGF/c-Met en la metástasis se ha investigado en ratones usando líneas celulares transformadas con HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74:505-513 (1996)). Se ha sugerido también que la sobreexpresión del oncogén c-Met desempeña un papel en la patogénesis y progresión de tumores de tiroides derivados del epitelio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF es un morfogén (Development, 110: 1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) y un potente factor angiogénico (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992)).

El trabajo reciente sobre la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o reversión de la progresión tumoral es muy prometedor en el tratamiento del cáncer (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente el uso de múltiples inhibidores de la angiogénesis en comparación con el efecto de un único inhibidor. La angiogénesis puede estimularse mediante HGF, así como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF).

La angiogénesis, el proceso de brote de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura existente y la arteriogénesis, la remodelación de pequeños vasos para dar vasos de conductos mayores son ambos aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos adultos. Estos procesos de crecimiento vascular se requieren para procesos beneficiosos tales como reparación tisular, cicatrización de heridas, recuperación de la isquemia tisular y ciclo menstrual. También se requieren para el desarrollo de estados patológicos tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ciertas formas de degeneración macular y ciertas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en estos contextos ha mostrado también efectos beneficiosos en modelos animales preclínicos. Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis mediante el bloqueo del factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado como resultado la inhibición del crecimiento tumoral y retinopatía. Además, el desarrollo de tejido de granulación patológico en artritis reumatoide implica angiogénesis y podría bloquearse mediante inhibidores de la angiogénesis.

La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene utilidad potencial para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica y accidente cerebrovascular. El brote de nuevos vasos y/o la expansión de pequeños vasos en tejidos isquémicos previene la muerte del tejido isquémico e induce la reparación tisular. Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con la desregulación de la angiogénesis, por ejemplo neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o postrasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias). El tratamiento de la malaria y enfermedades virales relacionadas puede estar mediado también por HGF y cMet.

Se han observado también niveles elevados de HGF y c-Met en situaciones no oncológicas, tales como hipertensión, infarto de miocardio y artritis reumatoide. Se ha observado que los niveles de HGF aumentan en el plasma de pacientes con insuficiencia hepática (Gohda et al., citado anteriormente) y en el plasma (Hepatol, 13:734-750 (1991)) o suero (J. Biochem., 109:8-13 (1991)) de animales con daño hepático inducido experimentalmente. Se ha mostrado también que HGF es un mitógeno para ciertos tipos celulares, incluyendo melanocitos, células tubulares renales, queratinocitos, ciertas células endoteliales y células de origen epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. ScL USA, 88:415-419 (1991)). Se ha postulado que tanto HGF como el proto-oncogén c-Met desempeñan un papel en reacciones microgliales en lesiones del SNC (Oncogene, 8:219-222 (1993)).

Células SCC metastásicas sobreexpresan c-Met y tienen tumorigénesis y metástasis in vivo potenciada (G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)). C-Met se requiere para la supervivencia celular tumoral (N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)). Para una revisión general véase C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003).

En vista del papel de HGF y/o c-Met en la potenciación o promoción de tales enfermedades o estados patológicos, sería útil tener un medio para reducir o inhibir sustancialmente uno o más de los efectos biológicos de HGF y su receptor. Por tanto, un compuesto que reduce el efecto de HGF sería un compuesto útil. Los compuestos de la presente invención no se han descrito anteriormente como inhibidores de la angiogénesis tal como para el tratamiento del cáncer.

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1. Compuesto de fórmula I o II

enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo en el que

J es N o CR³;

W es O, S o NH;

X es CR^text{2b*}R^2c o NR^2b+;

Z es CR^aR^b o S(O)_text{v*};

R^a y R^b son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴; -C(=O)NR⁵R^5a cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R¹⁰ según permite la valencia;

R^c y R^d en cada caso son independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -NO₂, -CN, -NR⁵R^5a, -OR⁴, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴; -C(=O)NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=O)NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=O)R⁵, -N(R⁵)C(=O)OR⁵, -OC(=O)NR⁵R^5a, -S(O)_vR⁴, -S(O)₂NR⁵R^5a, -N(R⁵)SO₂R⁴ cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R¹⁰ según permite la valencia;

siempre que cuando Z es S(O)_text{v*} R^c y R^b en el carbono alfa en Z no pueden ser -NO₂, -CN, -NR⁵R^5a, -OR⁴, -N(R⁵)C(=O)NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=O)R⁵, -N(R⁵)C(=O)OR⁵, -OC(=O)NR⁵R^5a, -S(O)_vR⁴, -S(O)₂NR⁵R^5a, -N(R⁵)SO₂R⁴; o

R^a y R^b junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden combinarse para formar un cicloalquilo de 3-10 miembros, un anillo de cicloalquenilo de 3-10 miembros, o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R¹⁰ según permite la valencia; o

R^c y R^d junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un cicloalquilo de 3-10 miembros, un anillo de cicloalquenilo de 3-10 miembros, o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R¹⁰ según permite la valencia; o

R^a y/o R^b pueden combinarse con cualquier R^c o R^d para formar un anillo de heterociclo o anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros parcial o completamente saturado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R¹⁰ según permite la valencia; o

R^a y R^b pueden combinarse para formar un grupo carbonilo; o

R^c y R^d unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo carbonilo;

R¹ se selecciona de

en los que m^text{*} es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, según permite la valencia;

R² es

(i) H, o

(ii) alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo,

-S(O)_text{v*}R⁴, -NR⁵R^5a, -C(=O)R⁴, -C(=S)R⁴, -C(=O)OR⁴ -C(=S)OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5a, -C(=S)NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=O)NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=S)NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=O)R⁴, -N(R⁵C(=S)R⁴, -SO₂NR⁵R, -N(R⁵)SO₂R⁴, -N(R⁵)SO₂NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=O)OR⁴, -N(R⁵)C(=S)OR⁴, -N(R⁵)SO₂R⁴ cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R¹⁰ según permite la valencia,

R^2a, R^2c, R^text{2b*} y R³ se seleccionan independientemente en cada caso de H, halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -OR⁴, -S(O)_vR⁴, -NR⁵R^5a, -C(=O)R⁴, -C(=S)R⁴, -C(=O)OR⁴, -C(=S)OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5a, -C(=S)NR⁵R^5a, -N(R⁵C(=O)NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=S)NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=O)R⁴, -N(R⁵)C(=S)R⁴, -OC(=O)NR⁵R^5a, -OC(=S)NR⁵R^5a, -SO₂NR⁵R^5a, -N(R⁵)SO₂R⁴, -N(R⁵)SO₂NR⁵R^5a, -N(R⁵)C(=O)OR⁴, -N(R⁵)C(=S)OR⁴, -N(R⁵)SO₂R⁴, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R¹⁰ según permite la valencia;

y en los que o bien R² o bien R^2a es

(a) alquinilo, o -C(=O)NR⁵R^5a, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos R¹⁰ según permite la valencia; o

(b) un sistema de anillo de arilo, heteroarilo o heterociclo seleccionado de

en los que m^text{*} es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, según permite la valencia;

R^2b y R^2b+ son independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -C(=O)R⁴, -C(=S)R⁴, -C(=O)OR⁴, -C(=S)OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5a o -C(=S)NR⁵R^5a; o

R^2b y R^text{2b*} pueden combinarse opcionalmente para formar un enlace, siempre que cuando no se forme tal enlace R^2a se limite a H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -C(=O)R⁴, -C(=S)R⁴, -C(=O)OR⁴, -C(=S)OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5a y -C(=S)NR⁵R^5a; o

R^2b y R^2b+ pueden combinarse opcionalmente para formar un enlace, siempre que cuando no se forme tal enlace R^2a se limite a H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -C(=O)R⁴, -C(=S)R⁴, -C(=O)OR⁴, -C(=S)OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5a y -C(=S)NR⁵R^5a;

R⁴ se selecciona independientemente en cada caso de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, y cicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente según permite la valencia con uno o más grupos R¹⁰;

R⁵ y R^5a se seleccionan independientemente en cada caso de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido según permite la valencia con uno o más R¹⁰; o

R⁵ y R^5a pueden combinarse para formar un anillo de heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰;

R¹⁰ en cada caso es independientemente, halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquilen)_m-OR⁴, -(alquilen)_m-S(O)_vR⁴, -(alquilen)_m-NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-C(=O)R⁴, -(alquilen)_m-C(=S)R⁴, -(alquilen)_m-C(=O)OR⁴, -(alquilen)_m-OC(=O)R⁴, -(alquilen)_m-C(=S)OR⁴, -(alquilen)_m-C(=O)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-C(=S)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=O)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=S)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=O)R^5a, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=S)R⁴, -(alquilen)_m-OC(=O)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-OC(=S)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-SO₂NR⁵R^5a, (alquilen)_m-N(R⁵)SO₂R⁴, -(alquilen)_m-N(R⁵)SO₂NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=O)OR⁴, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=S)OR⁴, o -(alquilen)_m-N(R⁵)SO₂R⁴;

en los que dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo pueden estar además independientemente sustituidos con uno o más -(alquilen)_m-OR⁴, -(alquilen)_m-S(O)_vR⁴, -(alquilen)_m-NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-C(=O)R⁴, -(alquilen)_m-C(=S)R⁴, -(alquilen)_m-C(=O)OR⁴, -(alquilen)_m-OC(=O)R⁴, -(alquilen)_m-C(=S)OR⁴, -(alquilen)_m-C(=O)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-C(=S)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=O)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=S)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=O)R⁴, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=S)R⁴, -(alquilen)_m-OC(=O)NR⁵R^5a-(alquilen)_m-OC(=S)NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-SO₂NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-N(R⁵)SO₂R⁴, -(alquilen)_m-N(R⁵)SO₂NR⁵R^5a, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=O)OR⁴, -(alquilen)_m-N(R⁵)C(=S)OR⁴ o -(alquilen)_m-N(R⁵)SO₂R⁴;

y además en los que cualquiera de dos grupos R¹⁰ unidos al mismo átomo o unidos a átomos adyacentes pueden combinarse para formar un sistema de anillo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;

m es 0 ó 1;

n es 0, 1 ó 2;

v es 0, 1 ó 2;

v^* es 1 ó 2.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula IA

o enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 2 o enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo, en el que J es N y R^2a, R^2c, R^text{2b*} son H.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula IB

o enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo.

5. Compuestos según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula IC

enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 5 o enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo, en el que R^2a y R^2c son H.

7. Compuesto según la reivindicación 1 o enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:

5-fenil-3-(quinolin-6-ilmetil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

5-(3-metilisotiazol-5-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

5-(3-metilisotiazol-5-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-5-(3-metilisotiazol-5-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-5-(3-metilisotiazol-5-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-5-(3-metilisotiazol-5-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-5-(3-metilisotiazol-5-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

1-(1-(quinolin-6-il)etil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-6-(3-metilisotiazol-5-il)-1-(1-(quinolin-6-il)etil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7(6H)-ona,

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(1-(quinolin-6-il)etil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7(6H)-ona,

(S)-3-(1-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)etil)-5-(3-metilisotiazol-5-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-3-(1-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)etil)-5-(3-metilisotiazol-5-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-3-(1-(3-metoxiquinolin-6-il)etil)-5-(3-metilisotiazol-5-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-3-(1-(3-metoxiquinolin-6-il)etil)-5-(3-metilisotiazol-5-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-5-(3,4-difluorofenil)-3-(1-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-5-(3,4-difluorofenil)-3-(1-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-5-(3,5-difluorofenil)-3-(1-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-5-(3,5-difluorofenil)-3-(1-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

3-((3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)metil)-5-(tiofen-2-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

5-(3,5-difluorofenil)-3-((3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

5-(3,5-difluorofenil)-3-((3-metoxiquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-3-(1-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)etil)-5-(tiofen-2-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-3-(1-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)etil)-5-(tiofen-2-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

3-((3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)metil)-5-(3-metilisotiazol-5-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

3-((3-metoxiquinolin-6-il)metil)-5-(3-metilisotiazol-5-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-5-bencil-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-5-bencil-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2f3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-5-(5-metiltiofen-2-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(R)-5-(5-metiltiofen-2-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona,

(S)-5-(4-metiltiofen-2-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona, y

(R)-5-(4-metiltiofen-2-il)-3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona.

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 5 junto con un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento del cáncer o un trastorno proliferativo en un sujeto.

10. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la reducción del tamaño del tumor en un sujeto.

11. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la reducción de la metástasis en un tumor en un sujeto.